路透社12月12日电 尽管诺和诺德（NOVOb.CO）的重磅GLP-1类药物司美格鲁肽在阿尔茨海默病试验中未能取得成功，但专家表示，这些试验凸显了研究人员正将这种脑部消耗性疾病视为复杂通路系统来应对的趋势，其转型路径与近年来癌症治疗领域的变革高度相似。
目前仅有两种获批药物可延缓阿尔茨海默病进展——礼来公司（LLY.N）的Kisunla和卫材（4523.T）与百健（BIIB.O）联合研发的Leqembi。两者均通过清除脑内有毒淀粉样斑块实现约30%的疾病延缓效果，但科研界正积极探寻其他靶点与干预策略以遏制病情发展。
全球约5500万人患有痴呆症，其中60%病例由阿尔茨海默病引发，其特征为脑内淀粉样蛋白和tau蛋白沉积。阿尔茨海默病药物发现基金会的霍华德·菲利特在近期疾病研讨会上指出：“所有老年疾病都需要联合疗法，仅靶向单一通路远远不够。”
用于精准识别疾病生物标志物的血液与基因检测正逐步普及，但多数诊断仍需依赖腰椎穿刺或昂贵的PET扫描。并非所有患者都能从抗淀粉样蛋白治疗中均等获益。部分研究表明，黑人患者可能患有多种类型疾病，仅治疗淀粉样蛋白可能不足；其他分析则显示男性疗效优于女性，tau蛋白水平较低的患者预后更佳。研究预期将证实，在疾病早期接受治疗的患者比已出现认知障碍者效果更显著。
向精准治疗转型
癌症治疗曾长期依赖“一刀切”的化疗方案杀死快速增殖细胞，现已发展为针对恶性细胞特定基因突变及其他精准标志物的多元化药物体系，并整合免疫疗法。阿尔茨海默病研究与治疗中心主任大卫·沃森表示：“当前研究如同20年前的肿瘤学领域……令人振奋。”他指出，检测tau蛋白、淀粉样蛋白等疾病标志物的血液技术进步，以及阿尔茨海默病遗传基础研究的突破，为治疗前景带来希望。
菲利特强调，诺和诺德的试验结果“凸显了药物研发向下一阶段的关键转变——未来将针对这种复杂疾病的多重互相关联生物学驱动因子”。口服司美格鲁肽对早期阿尔茨海默病患者的认知功能未显改善，但诺和诺德将于3月公布完整试验数据，包括可能揭示后续研究线索的患者特征细分。礼来公司神经退行性疾病开发负责人道恩·布鲁克斯表示：“我们期待更多潜在亚组分析结果，包括疾病早期干预患者的疗效评估。”该公司正密切观察GLP-1类药物（包括畅销药Mounjaro和Zepbound的替尔泊肽）在阿尔茨海默病领域的应用潜力，但目前其脑健康项目聚焦于酒精及烟草使用障碍。
需密切监测脑肿胀风险的Kisunla和Leqembi正在无症状阿尔茨海默病患者中进行测试。Kisunla研究预计将于2027年率先完成，礼来公司暗示中期结果可能提前公布。
多靶点药物研发
布鲁克斯表示，礼来当前重点在于提升现有治疗可及性，但领域进展迅速，包括靶向tau蛋白的药物开发。“另一个值得关注的方向是共病病理或混合型痴呆，”她指出，“许多患者存在多种痴呆类型，可能需要联合治疗。”
百健（BIIB.O）将于明年公布新型tau靶向药物数据。其他tau靶向药物项目（包括强生（JNJ.N）近期终止的计划）均已失败。罗氏（ROG.S）近期启动其药物trontinemab的三期临床试验，该药通过“脑部穿梭”技术将淀粉样蛋白抗体运送至脑内，使其能穿透血脑屏障，而Kisunla或Leqembi无法做到。罗氏早期神经科学负责人卢卡·库利奇表示，trontinemab比现有淀粉样蛋白药物更安全，预期研究将证明其疾病延缓效果超过30%；对于携带两个阿尔茨海默病相关基因拷贝（易引发脑肿胀或出血）的高风险患者，该药或是更优选择。
安诺维思生物（ANVS.N）正开发多靶点药物。其三期试验中的实验性药物buntanetap同时靶向淀粉样蛋白、tau蛋白及另外两种神经毒性蛋白。该公司首席执行官玛丽亚·马切基尼表示，早期研究失败源于筛查不足导致大量非阿尔茨海默病患者入组。“通过血液检测排除后，我们获得了高度显著的认知改善，”她解释道，“我们假设医生能准确诊断阿尔茨海默病和帕金森病……但事实可能并非如此。”
报道：迪娜·比斯利；编辑：卡罗琳·休默、比尔·伯克罗特
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