摘要：一项新研究表明，在广泛使用的阿尔茨海默病小鼠模型中，血脑屏障（BBB）基本保持完整。科学家通过示踪分子和高级分析技术发现，即使在淀粉样斑块附近，大脑各区域也无显著泄漏。这一发现挑战了阿尔茨海默病会削弱血脑屏障的传统观点，并突显了向大脑递送药物的固有难度。研究结果可能重塑治疗策略，并强调需要开发更贴近人类生理特征的疾病模型。
关键事实
- 屏障完整：在阿尔茨海默病模型小鼠中未检测到主要血脑屏障泄漏。
- 高级测试：敏感分子示踪剂证实大脑各区域屏障稳定性。
- 治疗意义：药物开发必须考虑功能完好的保护屏障特性。
来源：德克萨斯理工大学
德克萨斯理工大学健康科学中心（TTUHSC）科研团队发表新证据表明，大脑保护屏障——即血脑屏障（BBB）——在常用阿尔茨海默病小鼠模型中基本保持完整。这一发现挑战了长期存在的"阿尔茨海默病导致血脑屏障泄漏"假设，可能彻底改变研究人员对疾病药物递送的认知。
该研究于7月23日发表在《中枢神经系统液体与屏障》期刊，由TTUHSC杰里·H·霍奇药学院阿马里洛校区药物科学系与脑药物发现中心，以及TTUHSC生物医学科学研究生院的研究团队共同完成。乌尔里希·比克尔博士担任主要研究者兼资深作者，埃桑·诺佐霍里作为TTUHSC研究生助理担任第一作者。合著者包括研究生贝赫南·诺拉尼、达瓦尔库马尔·帕特尔、耶瑟尔·安和苏梅赫·佐比。
阿尔茨海默病以记忆丧失和认知能力下降为特征，其脑部病理表现为β-淀粉样蛋白斑块和tau蛋白缠结。数十年来，科学家们一直在探讨该疾病是否损害血脑屏障——这种紧密连接的脑血管内皮细胞构成的"安全门"，能阻挡有害物质同时通过特定转运体允许必需营养素进入。
"血脑屏障排除了99%的大分子（如蛋白质）和95%以上的小分子，包括许多药物，"诺佐霍里解释道，"因此明确其在阿尔茨海默病中是否保持完整对开发有效疗法至关重要。"
为探究此问题，诺佐霍里团队采用Tg2576小鼠模型——一种形成淀粉样斑块的经典阿尔茨海默病研究模型。研究者向小鼠注射无害测试分子[¹³C₁₂]蔗糖（正常情况下难以通过血脑屏障），并运用高灵敏度分析工具（液相色谱串联质谱法）和先进组织取样技术（激光显微切割），追踪蔗糖在不同脑区的渗透情况。关键发现包括：
- 无主要泄漏：在阿尔茨海默病小鼠和健康对照组中，无论年轻或老年个体，脑内蔗糖水平均极低，表明屏障功能完整。
- 区域稳定性：涉及记忆与认知的关键脑区未显示组间差异。
- 结构保留：即使在淀粉样斑块周围，构成屏障"黏合剂"的紧密连接蛋白仍基本未受影响。
研究结果表明，尽管斑块附近可能存在局部微小变化，但该模型中血脑屏障整体仍维持保护功能。
"我们的发现挑战了阿尔茨海默病普遍存在血脑屏障泄漏的假设，"诺佐霍里表示，"这意味着药物递送策略需基于'屏障未广泛受损'的前提重新设计。"
诺佐霍里强调，尽管Tg2576小鼠模型提供宝贵见解，但仍需开发更贴近人类生理特征的替代模型。目前FDA已批准某些单克隆抗体药物，它们能延缓认知衰退。团队下一步将研究这些抗体的啮齿类版本，探究微出血或脑肿胀是否可能导致血脑屏障局部泄漏。
"我们对阿尔茨海默病如何影响大脑防御机制仍知之甚少，"他补充道，"终极目标是更精准预测药物在患者体内的行为，从而设计真正有效的疗法。"
关键问题解答
问：阿尔茨海默病是否导致血脑屏障泄漏？
答：在此小鼠模型中未发现主要泄漏现象——颠覆了长期存在的假设。
问：如何检测阿尔茨海默病是否关联血脑屏障泄漏？
答：研究者注射示踪分子并运用高级成像与组织取样技术追踪其在脑区的移动轨迹。
问：这对阿尔茨海默病治疗有何意义？
答：若屏障保持完整，药物递送策略需聚焦突破仍具功能的保护屏障新方法。
关于此项阿尔茨海默病与神经病学研究新闻
作者：苏珊娜·西斯内罗斯
来源：德克萨斯理工大学
联系人：苏珊娜·西斯内罗斯——德克萨斯理工大学
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