小胶质细胞"因脂肪堆积而几乎无法正常运作"，研究表明
核心要点
- 在阿尔茨海默病中，被称为小胶质细胞的脑免疫细胞充满脂肪滴，失去清除有毒蛋白的能力。
- 在小鼠实验中，雌性大脑显示出更大的脂肪堆积，这有助于解释女性患阿尔茨海默病风险更高的原因。
- 阻断脂肪合成酶DGAT2恢复了小胶质细胞的清理能力，并在一周内将小鼠脑中的斑块减少了50%。
- 研究结果表明，阿尔茨海默病可能既是神经系统疾病也是代谢性疾病，为新的治疗方法打开了可能性。
印第安纳州西拉法叶 — 在阿尔茨海默病患者的脑深处，免疫细胞正被自身的脂肪淹没。这种脑免疫细胞内部的脂肪滴堆积有助于解释为什么大脑失去了抵抗疾病的能力，并指向了一种令人惊讶的新治疗方法，该方法在小鼠实验中一周内就见效。
普渡大学和克利夫兰诊所的研究人员发现，当暴露于导致阿尔茨海默病的有毒蛋白时，称为小胶质细胞的脑细胞会充满脂肪沉积物。随着这些细胞防御者积累更多的脂肪滴，它们从高效的清理队伍转变为臃肿、功能失调的团块，再也无法保护大脑。
这项发表在《Immunity》杂志上的发现揭示，科学家们原本认为仅仅是脑部炎症的现象，实际上可能是一种代谢疾病。暴露于阿尔茨海默病蛋白的脑细胞不仅变得"愤怒"，还在细胞层面变得"肥胖"，塞满脂肪直到几乎无法运作。
研究人员将此效果比作脂肪肝疾病：就像肝细胞在脂肪过载时停止工作一样，当脑细胞充满脂质时，它们也会失去保护能力。
细胞层面的肥胖危机
虽然我们通常将脂肪与膨胀的腰围或堵塞的动脉联系起来，但脂肪也会在单个细胞内部积聚，储存在称为脂滴的微小隔间中。适量时，这些脂滴提供能量储备并保护细胞免受损伤。然而，过多的脂滴会使细胞变得迟钝和功能失调。
小胶质细胞通常像微观保安一样在大脑中巡逻，在有害物质造成伤害前吞噬细胞碎片和有毒蛋白。但当研究人员检查阿尔茨海默病患者的脑组织时，他们发现这些细胞因脂肪而变得异常肿胀。
利用先进的成像技术，科学家能够精确地窥视单个脑细胞内部并测量其脂肪含量。靠近阿尔茨海默病蛋白团块的小胶质细胞所含的脂肪沉积物约为健康脑细胞的5.7倍。细胞越接近有毒蛋白斑块，它们就变得越"胖"。
在显微镜下，这些细胞看起来完全不同。研究人员发现的不是健康大脑中那种精瘦活跃的细胞，而是充满脂肪滴、几乎无法移动或运作的肿胀细胞。
为何女性大脑对阿尔茨海默病更为脆弱
雌性小鼠表现出特别显著的脂肪积聚，其脑细胞中的脂滴比雄性多58%。这一发现可能有助于解释为何女性面临更高的阿尔茨海默病风险，且通常症状更为严重。
研究检查了不同年龄的雄性和雌性小鼠，追踪脑细胞脂肪含量如何随时间变化。虽然随着阿尔茨海默病进展，两性都显示出脂肪积聚增加，但当暴露于有毒蛋白时，雌性小胶质细胞持续积累更多的脂滴。
研究人员发现，人类阿尔茨海默病大脑显示出与小鼠模型中完全相同的细胞肥胖现象。
大脑中的细胞脂肪工厂
为了了解脑细胞如何变得肥胖，研究人员追踪了负责脂肪生产的分子机制。当小胶质细胞遇到阿尔茨海默病蛋白时，它们会经历剧烈的代谢转变，导致脂肪酸（细胞脂肪的构建块）大量涌入。
暴露于有毒的淀粉样β蛋白仅一小时后，脑细胞中的极长链饱和脂肪酸就急剧飙升。这些与心脏病和糖尿病相关的有害脂肪，现在正在脑组织内积聚。
通常，细胞通过将危险的脂肪酸转化为更安全的储存形式，并将其包装成脂滴来保护自己。一种称为DGAT2的特定酶作为这一脂肪储存装配线的最后一步，将脂肪酸转化为三酰甘油，本质上就是细胞脂肪沉积物。
DGAT2如同脂肪工厂的工头。当这种酶过度活跃时，细胞就会被脂肪储存容器塞得满满当当，无法再执行正常工作。
来自阿尔茨海默病小鼠和人类患者的脑组织显示出DGAT2水平显著升高，尤其是在最"胖"、功能最失调的细胞中。即使细胞已经过载，DGAT2酶活性仍在持续驱动脂肪生产。
让脑细胞"节食"
研究人员想知道，通过针对脂肪生产机制，是否能够逆转细胞肥胖并恢复脑功能。他们开发了一种特异性降解DGAT2蛋白的化合物，本质上关闭了细胞脂肪工厂。
当他们在实验室培养皿中测试这种化合物对分离的脑细胞时，结果立竿见影。那些因DGAT2被阻断而失去清理有毒蛋白能力的脂肪堆积小胶质细胞，突然恢复了功能。它们开始再次移动，延伸细胞突起，并高效地吞噬阿尔茨海默病蛋白。
但真正的考验来自活体动物实验。研究人员使用微型泵，将他们的DGAT2降解化合物直接输送到具有严重阿尔茨海默病样病理的高龄小鼠脑中。这些动物已有广泛的脑损伤和大量有毒蛋白斑块积聚。
仅经过一周的治疗——在脑研究中这是一个非常短的时间——结果令人震撼：
- 脑细胞减少了40%的多余脂肪滴
- 有毒蛋白斑块缩小了51%
- 斑块周围的受损神经元显示出显著恢复
- 细胞清理机制恢复到接近正常功能
科学家们实际上让这些脑细胞进行了"速成节食"。一旦它们失去了多余的脂肪，就立即恢复工作保护大脑。
现有治疗方法为何效果有限
这一发现有助于解释为何当前阿尔茨海默病治疗大多令人失望。大多数药物专注于从大脑中清除有毒蛋白斑块，但忽略了根本问题：大脑的天然防御系统在代谢上已受损。
即使现有治疗成功清除了部分蛋白沉积物，它们也无法解决脑细胞为何首先停止清理毒素的问题。当前治疗可以减少斑块，但不能恢复小胶质细胞的清理能力。如果大脑自身的清理队伍已损坏，清除一些斑块并不能阻止新斑块形成。
代谢方法针对的是根本功能障碍。通过恢复细胞代谢，脑细胞重新获得预防斑块形成的能力，而不仅仅是清理现有损伤。这就像修复受损的免疫系统与仅仅治疗出现的感染之间的区别。
脑疾病的代谢视角
研究表明，许多神经退行性疾病可能涉及类似的代谢功能障碍。帕金森病、肌萎缩侧索硬化症(ALS)和其他疾病的脑细胞也显示出脂肪积聚和细胞压力的迹象。
科学家们可能一直错误地看待这些疾病。研究人员可能需要将它们视为影响大脑的代谢疾病，而不仅仅是神经系统疾病。
这种观点开辟了新的治疗可能性。DGAT2抑制剂已在脂肪肝疾病和糖尿病测试中，表明它们可能具有良好的安全性。研究人员可能无需开发全新药物类别，而是可以将现有的代谢治疗方法重新用于脑部疾病。
这种方法也为预防带来了希望。如果细胞脂肪积聚促进了脑部老化和疾病易感性，那么一生中保持健康的脑代谢可能会延迟或预防神经退行性疾病。
人体验证
为确认他们的发现不仅适用于小鼠模型，研究人员分析了已故阿尔茨海默病患者的脑组织。人类数据与动物研究完美匹配：靠近蛋白斑块的脑细胞因脂肪滴而极度膨胀，并显示出脂肪生成酶水平升高。
利用复杂的3D成像技术，他们能够以前所未有的精度测量单个细胞中的脂肪含量。相关性非常明显：脑细胞含有的脂肪越多，其清除有毒蛋白的能力就越差。
研究团队还发现，不同脑区域显示出不同程度的脂肪积聚，这与阿尔茨海默病病理最严重的区域相对应。对记忆形成至关重要的海马体（阿尔茨海默病中最早受损的区域之一）显示出特别高水平的细胞脂肪沉积。
治疗之路
尽管结果令人鼓舞，研究人员警告说仍需进行人体试验以确认安全性和有效性。针对DGAT2的药物需要广泛测试，以确定人类的最佳剂量和潜在副作用。
然而，代谢方法解决了当前治疗的几个局限性。与广泛抑制免疫功能的药物不同，靶向脂肪代谢特异性地恢复细胞活性，同时不损害保护性反应。该治疗似乎也起效迅速，在小鼠中仅一周就产生可测量的改善，而非数月。
也许最重要的是，这一发现重新定义了科学家对脑老化和疾病的看法。研究暗示阿尔茨海默病可能是一种可预防的代谢障碍，而非蛋白质积聚的必然结果。
随着年龄增长，脑细胞不必变得肥胖和功能失调。如果科学家能找到维持健康细胞代谢的方法，他们可能能够让大脑的天然防御系统终身保持活跃。
发现细胞脂肪储存这一基本过程控制着脑健康，为理解和治疗神经退行性疾病提供了新范式。在数十年专注于蛋白斑块和缠结后，保护大脑的关键可能在于让其细胞保持代谢健康和精瘦。
免责声明： 本文仅用于一般信息目的，不构成医疗建议。请始终咨询合格的医疗保健提供者，以获得阿尔茨海默病或任何其他医疗状况的诊断或治疗。
方法论
研究人员从阿尔茨海默病小鼠模型(5xFAD小鼠)和野生型对照组，以及阿尔茨海默病患者和健康个体的脑组织中分离出小胶质细胞。他们使用多重反应监测质谱法分析了1370多种脂质和700多种代谢物。流式细胞术测量了活细胞中的脂滴含量，而包括受激拉曼散射在内的高级显微技术则提供了无标记的脂肪沉积成像。研究团队还开发了一种定制的DGAT2蛋白降解剂，并使用植入泵将其递送到小鼠大脑中。
结果
阿尔茨海默病小鼠模型和人类患者的微胶质细胞所含脂滴显著多于健康对照组，雌性受试者显示出特别显著的增加（小鼠中增加58%）。脂肪积聚与淀粉样斑块的接近程度相关，并损害了清除淀粉样β蛋白的能力。暴露于淀粉样β蛋白会通过DGAT2酶快速将脂肪酸转化为三酰甘油。抑制或降解DGAT2恢复了小胶质细胞的清理功能，并在治疗仅一周内将淀粉样斑块减少了51%。
局限性
该研究在人类组织分析中使用了相对较小的样本量（每组6名患者），并且动物实验的治疗持续时间较短。研究主要集中在一种阿尔茨海默病小鼠模型上，没有广泛测试其他神经退行性疾病。DGAT2靶向的长期安全性和有效性仍未知，人类治疗的最佳递送方法还需要进一步研究。
资金和披露
这项工作得到了美国国防部、美国国立卫生研究院(NIH)资助（RF1MH128866、R01NS112526、P50AA024333、R01AG081840）、礼来公司和印第安纳临床与转化科学研究所的支持。主要作者Gaurav Chopra在多家公司拥有财务利益，并担任默克-普渡中心的董事。没有报告其他重大利益冲突。
出版信息
Prakash, P., Manchanda, P., Paouri, E., et al. (2025). "淀粉样β蛋白通过DGAT2酶诱导脂滴介导的小胶质细胞功能障碍治疗阿尔茨海默病"，发表于《Immunity》，2025年6月10日。DOI: 10.1016/j.immuni.2025.04.029。
【全文结束】
