斯德哥尔摩 — 一项来自丹麦的大型基于人群的注册研究已确定炎症性肠病（IBD）患者对抗肿瘤坏死因子（抗TNF）治疗原发性无反应及继发性失应答的预测因子，包括人口统计学、生化及治疗相关因素。丹麦奥尔堡大学医院哥本哈根大学炎症性肠病分子预测中心（PREDICT）研究员马兹·利（Mads Lie）博士在2026年欧洲克罗恩病和结肠炎组织（ECCO）大会上报告了该研究。
"我们建立了基于注册库的表型来识别IBD患者对抗TNF治疗的原发性无反应及继发性失应答。这种方法使我们得以分析远超任何临床试验规模的队列，在强化先前多项发现的同时，还识别出需进一步验证的新关联，"利解释道。"虽然这意味着我们无法在治疗前完全预测无反应，但提示在诱导治疗期间早期识别成为可能，从而让临床医生在不可逆治疗失败发生前调整策略。"
超越临床试验亚群
利指出，抗TNF制剂约25年前问世，显著减轻了IBD患者的症状、住院率、皮质类固醇使用及手术需求；然而约20%患者出现原发性无反应，另有40%-50%最终发展为继发性失应答。"更早识别无反应者有助于确定谁最可能从抗TNF治疗中获益，"他说。"生物制剂治疗已革新IBD诊疗，但现实是反应率远非普遍。大量患者在确认治疗无效前，已暴露于无效治疗的风险与成本中。"
此前多数预测治疗失败的研究依赖临床试验，通常仅纳入数百名受试者。"这些研究价值重大，但不可避免地代表了特定患者亚群，"利表示。本研究利用丹麦国家健康注册库，得以考察整个群体的治疗反应。"丹麦常被描述为一个大型患者队列，其国家级健康注册库记录了详尽的临床信息，"利解释道。
研究团队通过关联注册数据，旨在建立原发性无反应及继发性失应答时间的注册库表型，并分析人口统计学、时间、药物、生化及遗传因素与治疗结局的关联。
利用注册数据定义治疗反应
主要挑战在于无法直接获取医师评估来定义临床结局。为此，研究者采用与临床试验高度一致的替代定义：原发性无反应定义为治疗启动后10-18周内发生的预设临床事件，包括需系统性皮质类固醇、住院超2天、重大IBD手术、C反应蛋白（CRP）未降低、治疗强化或转换其他生物制剂；继发性失应答则采用治疗后期发生的类似标准。
基于此，团队提取了每位患者的血液检测、用药、疾病严重度、IBD亚型及人口统计学数据，部分患者还提供遗传数据。分析涵盖11,000余名IBD患者（溃疡性结肠炎（UC）与克罗恩病比例相当），均以英夫利昔单抗作为首种生物制剂治疗。
总体而言，19.7%经历原发性无反应，45.7%发展为继发性失应答，34.6%维持应答。"这些数据与临床实践高度吻合，"利指出。
UC与克罗恩病的差异
针对两种疾病的原发性无反应，利报告称：抗TNF治疗启动时联用免疫调节剂具有保护作用，与随机临床试验发现一致。但预测因子存在重要病种差异：UC患者无显著关联的基线生化标志物；而克罗恩病患者中，CRP、血红蛋白、白细胞计数、白蛋白及意外发现的基线钠水平均与原发性无反应相关。
研究者利用人口统计学数据及常规生化标志物训练预测模型，对原发性无反应预测准确度中等；当纳入早期诱导期（1-10周）实验室数据时，预测性能提升（UC曲线下面积[AUC]：0.72；克罗恩病AUC：0.74）。
在继发性失应答预测方面，利指出：生物制剂治疗前病程越长，失应答风险越高，这支持更早采用"自上而下"治疗策略。克罗恩病中，男性失应答风险较低，此发现此前临床试验已有报告。利补充道，研究未发现具有预测价值的遗传变异。
治疗失败机制的区分
波士顿贝斯以色列女执事医疗中心炎症性肠病中心主任康斯坦蒂诺斯·帕帕米哈伊尔（Konstantinos Papamichail）博士评论称，该研究为探索IBD生物标志物与精准医学的庞大工作添砖加瓦，但强调关键局限："推进精准医学需区分真正难治性疾病——即原发性无反应或继发性失应答，与药代动力学问题导致的治疗失败及疾病机制失效。抗TNF制剂约70%的治疗失败与药代动力学相关（如剂量不足），而非机制疗效缺失。"
他补充道，缺乏治疗药物监测（TDM）数据难以界定患者类别："他们可能没有足够TDM数据支撑此类分析。"尽管如此，帕帕米哈伊尔认为这是有价值的渐进式进展："生物标志物领域研究众多，积累数据至关重要。挑战在于迄今尚无单一生物标志物能可靠应用于常规临床实践。"
最终，他表示实质性进展需整合多源数据流。"我们需要多组学整合——蛋白质组学、基因组学、微生物组学，结合治疗药物监测，"他解释道。"治疗失败并非单一机制驱动。"
利和帕帕米哈伊尔均声明无相关利益冲突。
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