淋巴瘤是一组始于淋巴细胞（免疫系统的前线防御者）的复杂血液癌症。当基因突变破坏控制淋巴细胞生长、分裂和存活的严格调控过程时，这些细胞可能转化为恶性克隆体，在淋巴结和其他组织中积累。研究人员通过靶向关键调节酶的非催化区域（而非传统活性位点），发现了一种攻击淋巴瘤的新方法。
弗吉尼亚联邦大学梅西综合癌症中心的研究人员发现，一种已获批用于治疗异常心律的药物可为抗击淋巴瘤提供令人惊讶的新角度。该策略并非采用广谱毒性攻击癌细胞，而是精准针对淋巴瘤细胞所依赖的特定酶功能集。在实验中，该方法能彻底清除癌细胞并延缓肿瘤生长，且几乎无毒性。这项发表于《药理学研究》的成果，为癌症精准医疗指明了新方向——聚焦于大多数药物研发项目长期忽视的靶点区域。
“这些发现重新定义了我们对USP11酶的理解，并揭示了现有心脏药物RBF4的抗肿瘤效果，为淋巴系统恶性肿瘤及其他癌症开辟了新的治疗途径。”研究 senior 作者、梅西中心退伍军人健康副主任兼里士满退伍军人事务癌症中心主任罗纳德·加滕豪斯医学博士表示。
重新思考癌症酶靶向策略
USP11属于去泛素化酶家族（DUB），这类酶通过调控细胞内蛋白质稳定性充当“细胞质量控制系统”。蛋白质持续经历标记、去标记及回收或降解过程，DUB酶通过移除标记维持平衡。由于癌细胞对这类蛋白质调控回路异常依赖，DUB酶长期被视为理想的药物靶点。
既往多数DUB抑制尝试均针对催化活性位点（即发生化学反应的区域），但这条路异常艰难。许多DUB酶活性位点结构高度相似，针对单一酶设计的化合物易误抑其他酶。此外，许多活性位点抑制剂在活体系统中效能欠佳。
新型治疗策略的出现
弗吉尼亚联邦大学团队摒弃了通过阻断USP11催化机制来抑制酶活性的传统思路，转而靶向其泛素样（UBL）结构域。该区域虽不参与化学反应，却作为支架表面协助USP11与伴侣蛋白结合。靶向此区域使研究人员得以利用USP11特有的结构细节，将其与USP4、USP15等近亲酶明确区分。
“本研究确立了靶向肿瘤细胞非酶功能的新范式，并将RBF4和RBF11定位为首创原型分子，为癌症下一代精准医疗奠定基础。”研究合著者、弗吉尼亚联邦大学医学院助理教授班迪什·卡帕迪亚博士表示，“通过聚焦USP11的支架功能而非催化活性，我们揭开了侵袭性癌症的新治疗弱点。”
弗吉尼亚联邦大学药学院荣誉教授格伦·E·凯洛格博士领导的团队通过基于结构的虚拟筛选，从超1000万种化合物中锁定可结合USP11支架结构域的候选分子，最终确定RBF4。后续测试显示，该抑制剂对弥漫性大B细胞淋巴瘤细胞具有强效活性，同时基本不损伤正常细胞，印证了选择性破坏癌细胞生物学特性而不造成广泛损伤的治疗目标。
淋巴瘤治疗的深远影响
淋巴瘤起源于人体免疫系统细胞。据美国癌症协会统计，弥漫性大B细胞淋巴瘤是最常见且生长最快的非霍奇金淋巴瘤类型，约占所有淋巴瘤病例的三分之一。
在MYC驱动型淋巴瘤的临床前模型中，RBF4显著抑制肿瘤生长、阻止转移扩散并减少积液，且未观察到周围组织损伤。研究发现RBF4在化学结构上与FDA批准的抗心律失常药物决奈达隆完全一致。这一偶然发现为癌症治疗药物重定位开辟可能，通过利用现有安全数据，有望加速临床试验进程。
“该分子已在患者中应用且无显著毒性，这令人安心——现在我们知道它在临床环境中已能安全有效地用于特定患者。”长期研究RNA翻译与淋巴瘤的加滕豪斯表示。
基于早期发现的突破
本研究延续了卡帕迪亚和加滕豪斯此前发表于《自然通讯》的成果，该研究证实USP11在调控淋巴瘤细胞蛋白质生成中起关键作用，是极具吸引力的治疗靶点。
展望未来，研究团队正与血液肿瘤学家维克多·亚兹贝克医学博士合作，在梅西中心开展RBF4治疗淋巴瘤的临床试验。若初步临床试验证实RBF4有效，现有证据表明该药物可能靶向多种其他肿瘤——USP11此前已被证实与乳腺癌、宫颈癌、结直肠癌、食道癌、肝癌、卵巢癌及胰腺癌等相关。
参考文献：Forum Kayastha, Noah B. Herrington 等，《强效选择性USP11抑制剂的发现、开发与表征》，2025年12月27日，《药理学研究》，DOI: 10.1016/j.phrs.2025.108075
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