科学家们正在尝试一种革命性的新方法来治疗类风湿关节炎、多发性硬化症、狼疮及其他破坏性自身免疫疾病——通过重编程患者失调的免疫系统。当人体的免疫细胞攻击自身而非提供保护时，当前的治疗方法只能抑制这种"友军误伤"，却无法修复根本原因。患者面临终身服用昂贵药物、注射或输液的困境，这些治疗伴随严重副作用，且往往不足以控制疾病进展。
"我们正进入一个新时代，"研究新型治疗方法的约翰斯·霍普金斯大学（Johns Hopkins University）风湿病学家马克斯米利安·科尼格博士（Dr. Maximilian Konig）表示。这些新疗法提供"以我们前所未见的方式控制疾病的机会"。
如何实现？研究人员正以多种方式改变功能失调的免疫系统，而非仅仅抑制它们，旨在比现有疗法更有效、更精准。这些方法目前仍处于高度实验阶段，且因潜在副作用主要限于已用尽现有疗法的患者。但参与早期研究的患者们正抓住希望。
"我的身体到底出了什么问题？"35岁的纽约居民米莱迪·冈萨雷斯（Mileydy Gonzalez）回忆起因狼疮疼痛得不到缓解而哭泣的经历。
24岁确诊的她病情持续恶化，攻击肺部和肾脏。去年七月，当冈萨雷斯呼吸困难、需要搀扶才能站立行走、甚至无法抱起3岁儿子时，纽约大学朗格尼健康中心（NYU Langone Health）的医生建议她参与一项源自癌症治疗的临床研究。冈萨雷斯从未听说过CAR-T疗法，但决定说："我选择相信你。"经过数月，她逐渐恢复了精力和体力。
"我现在能真正奔跑，能追着孩子跑，"现已无疼痛且无需服药的冈萨雷斯说，"我甚至忘记了做回自己的感觉。"
"活体药物"重置失控免疫系统
CAR-T疗法最初用于清除难治性血液癌症。但在白血病和淋巴瘤中出问题的细胞——称为B细胞的免疫细胞——在许多自身免疫疾病中会以不同方式失控。美国在小鼠身上的研究提示CAR-T疗法可能对这些疾病有效。随后，德国埃尔朗根-纽伦堡大学（University of Erlangen-Nuremberg）的格奥尔格·谢特博士（Dr. Georg Schett）对一名狼疮治疗失败的重症年轻女性尝试了该疗法。自2021年3月单次输注后，她一直保持缓解状态，无需其他药物。
上月，谢特在美国风湿病学会会议上透露，其团队已逐步治疗数十名患者，扩展至肌炎和硬皮病等疾病，且目前复发率极低。
"这些早期结果令人震惊，"约翰斯·霍普金斯大学的科尼格回忆道。这引发了美国及全球针对越来越多自身免疫疾病的CAR-T疗法临床试验浪潮。
工作原理：被称为T细胞的免疫士兵从患者血液中分离，送往实验室进行编程以摧毁其B细胞亲属。经过化疗清除额外免疫细胞后，数百万份这些"活体药物"被重新输注回患者体内。
专家表示，虽然自身免疫药物可靶向特定B细胞，但无法清除深藏体内的那些细胞。CAR-T疗法同时靶向问题B细胞和可能失控的健康B细胞。谢特理论认为，深度清除会重置免疫系统，使新生B细胞恢复健康。
重编程失控细胞的其他途径
CAR-T疗法过程艰辛、耗时且昂贵，部分原因在于其定制化特性。一次CAR-T癌症治疗可能耗资50万美元。目前一些公司正在测试现货版本，即预先使用健康捐赠者细胞制备的疗法。
另一种方法利用今年诺贝尔奖核心的"和平卫士"细胞。调节性T细胞是T细胞中的稀有亚群，能抑制炎症并阻止其他细胞错误攻击健康组织。一些生物技术公司正在改造类风湿关节炎等患者细胞，使其不像CAR-T那样攻击，而是平息自身免疫反应。
科学家们还在改造另一种癌症疗法——T细胞衔接剂类药物，无需定制工程。埃尔朗根的里卡多·格里沙贝尔-布耶博士（Dr. Ricardo Grieshaber-Bouyer）解释说，这些实验室制造的抗体如同媒人，能引导人体现有T细胞靶向产生抗体的B细胞。他与谢特合作并研究CAR-T替代方案。上月，格里沙贝尔-布耶报告对10名干燥综合征、肌炎和系统性硬化症患者使用teclistamab药物，除一人外均显著改善，其中六人实现无药缓解。
下一代精准治疗选项
约翰斯·霍普金斯大学的科尼格旨在更精准治疗，而非清除大范围免疫系统，目标是"仅靶向真正造成损害的极小群失控细胞"。
科尼格表示，B细胞有类似生物条码的标识符，显示其可能产生故障抗体。其实验室正尝试设计仅标记"坏"B细胞进行清除的T细胞衔接剂，保留健康B细胞以对抗感染。
在约翰斯·霍普金斯大学另一实验室，生物医学工程师乔丹·格林（Jordan Green）正开发一种借助信使RNA（mRNA）指令让免疫系统自我重编程的方法。mRNA是新冠疫苗中使用的遗传密码。
格林实验室的电脑屏幕上闪耀着类似星系的明亮色点。这是显示小鼠胰腺中胰岛素生成细胞的生物地图。红色标记破坏胰岛素生成的失控T细胞，黄色表示和平卫士调节性T细胞——但后者数量占劣势。
格林团队计划用mRNA指示特定免疫"指挥官"抑制坏T细胞并增派更多和平卫士。他们将mRNA包裹在可生物降解纳米颗粒中，可像药物注射。格林表示："当正确免疫细胞接收信息后，希望它们能'不断分裂，形成一支健康细胞大军来治疗疾病'"。若星系状地图显示红色减少、黄色增多，即表明疗法奏效。人体研究还需数年。
能否预测自身免疫疾病并延迟或预防？
科罗拉多大学安舒茨分校（University of Colorado Anschutz）的凯文·迪恩博士（Dr. Kevin Deane）表示，一种针对1型糖尿病的药物"正开辟道路"。
1型糖尿病逐步发展，血液检测可发现潜在患者。teplizumab药物已被批准用于延迟首发症状，通过调节失控T细胞延长胰岛素生产。迪恩研究类风湿关节炎，希望找到类似方法阻断关节破坏性疾病。
约30%血液中含有特定自反应抗体的人最终会发展为类风湿关节炎（RA）。一项新研究追踪此类人群七年，绘制出关节肿胀疼痛前的免疫变化图谱。迪恩表示，这些变化是潜在药物靶点。在研究人员寻找测试化合物的同时，他正主导名为"StopRA: National"的研究，寻找并学习更多高风险人群。
在所有这些领域，仍有大量研究要做——且无保证。CAR-T的安全性及效果持续时间存疑，但其测试进展最快。
60岁的佛罗里达州博卡拉顿居民艾莉·鲁宾（Allie Rubin）与狼疮抗争三十年，包括脊髓受攻击时的惊险住院。但当她同时罹患淋巴瘤时获得CAR-T资格——尽管严重副作用延缓了恢复，下月将迎来癌症和狼疮均无迹象的两周年。
"我记得某天醒来想，'天啊，我再也不觉得生病了'，"她说。这类结果让研究者充满希望。
"我们从未如此接近——虽然我们不愿说——潜在治愈，"约翰斯·霍普金斯大学的科尼格表示，"我认为未来十年将彻底永久改变我们的领域。"
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