肌肉蛋白可预防阿尔茨海默病模型中的记忆丧失
骨骼肌功能与认知健康之间的联系正得到越来越多的证据支持。
阿尔茨海默病（AD）是导致记忆丧失和认知能力下降的毁灭性病因，目前尚无治愈性疗法。在生活方式因素中，体育锻炼可能成为大脑健康的最强有力守护者之一。
骨骼肌功能与认知健康之间的联系正得到越来越多的证据支持。佛罗里达大西洋大学与哥本哈根大学诺和诺德基金会基础代谢研究中心的合作研究将这一证据提升至新高度，揭示对抗阿尔茨海默病的关键可能不仅存在于大脑，还存在于我们的肌肉中。
这项发现的核心是组织蛋白酶B（Ctsb），该蛋白长期以来在癌症和脑损伤研究中备受关注，同时也是一种肌细胞因子——即运动过程中肌肉释放的、可影响记忆功能的分子。这项发表在《衰老细胞》期刊上的新研究探讨了通过基因疗法在肌肉中特异性表达Ctsb，是否能在阿尔茨海默病小鼠模型中保护脑功能。该方法中，小鼠被给予一种病毒载体——包含Ctsb基因的无害工程病毒，该病毒进入肌肉细胞并在组织中表达Ctsb。这些小鼠携带人类基因突变，可模拟该疾病的关键症状，包括记忆丧失和淀粉样蛋白病理变化。
研究结果令人瞩目。肌肉接受Ctsb治疗的小鼠未出现阿尔茨海默病典型的记忆缺陷。此外，对学习和记忆至关重要的海马体区域中新神经元的生长得到保留。事实上，它们的脑部、肌肉和血液蛋白谱更接近健康小鼠。这表明提高肌肉组织中的Ctsb水平可能提供对抗阿尔茨海默病影响的保护作用。
佛罗里达大西洋大学查尔斯·E·施密特医学院生物医学科学副教授、施蒂尔斯-尼科尔森脑研究所（SNBI）成员、该研究通讯作者亨丽埃特·范·普拉格博士表示：“我们的研究首次证明，在肌肉中特异性表达组织蛋白酶B可预防阿尔茨海默病小鼠模型的记忆丧失并维持脑功能。研究结果表明，通过基因疗法调节肌肉Ctsb水平，甚至可能通过药物或运动——可通过促进脑细胞生长、恢复蛋白质平衡和重新调节脑活动来减缓或逆转记忆衰退。”
有趣的是，该治疗并未减少阿尔茨海默病的标志性特征（如炎症或斑块），而这些特征通常被视为主要治疗靶点。尽管存在这些持续的疾病迹象，脑功能仍得到改善，表明Ctsb可能通过尚未充分探索的途径支持记忆和认知——可能通过恢复大脑产生对成年神经发生、突触可塑性及学习记忆至关重要的蛋白质的能力。
哥本哈根大学诺和诺德基金会基础代谢研究中心副教授、该研究共同通讯作者阿图尔·S·德什穆克博士表示：“我们早已知道体育锻炼有益大脑，但这项研究让我们更接近理解其在分子层面的作用机制。肌肉不仅是机械组织，更是与大脑进行有力沟通的媒介。这为利用人体自身生物学对抗神经退行性疾病开辟了令人兴奋的治疗可能性。”
然而，该效果在健康小鼠中并不相同。当Ctsb给予无阿尔茨海默病的小鼠时，似乎损害了它们的记忆，这可能源于健康小鼠与阿尔茨海默病小鼠肌肉对基因疗法载体的差异处理。
尽管仍需更多研究（尤其是人类研究），但这项研究为日益增多的证据增添了重要一环：肌肉与大脑深度相连——改善肌肉健康可能为治疗甚至预防神经退行性疾病提供新途径。
范·普拉格补充道：“尽管仍有许多未知，但我们的工作强化了一个强有力的观念：保护大脑的路径可能始于身体。靶向肌肉可能成为一种新型、低成本、非侵入性的神经退行性疾病治疗干预手段，使更多患者能够受益。”
研究共同作者包括第一作者SNBI的阿莱汉德罗·平托、哥本哈根大学的哈扎尔·海图拉尔博士、SNBI的卡西奥·莫赖斯·洛斯博士。其他合著者来自施密特医学院、查尔斯·E·施密特科学学院、SNBI、哥本哈根大学、北卡罗来纳大学教堂山分校以及法国瓦尔邦纳分子与细胞药理学研究所。
SNBI执行主任、神经科学大卫·J·S·尼科尔森杰出教授、施密特医学院生物医学科学教授兰迪·布莱克利博士表示：“这些研究代表了理解运动（特别是肌肉衍生分子）如何支持大脑健康机制的重要进展。通过展示来自我们肌肉的信号能深刻影响记忆和认知，该工作显著增强了我们对身心复杂联系的认识。这项研究不仅对开发阿尔茨海默病新药物具有相关性，更是生物学因素如何从健康生活方式中提取并支持抵抗衰老挑战的有力例证。”
参考文献：Pinto A, Haytural H, Loss CM, et al. 肌肉组织蛋白酶B治疗改善阿尔茨海默病小鼠模型的行为和神经源性缺陷. 衰老细胞. 2025;24(11):e70242. doi: 10.1111/acel.70242
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