我们评估了伴随使用CYP2D6抑制药物是否会与新启动β受体阻滞剂治疗后的跌倒损伤风险增加有关。研究采用了一种病例交叉设计，通过将病例与其自身在不同时间段进行配对来消除个体固定特征的混杂影响。从瑞典国家登记册中提取了2006年1月1日至2013年12月31日期间，年龄≥20岁的瑞典人口中处方和发放的β受体阻滞剂以及首次因跌倒住院的数据。研究估计了在考虑伴随使用CYP2D6抑制药物的情况下，新启动β受体阻滞剂治疗（在跌倒前28天内处方）相关的跌倒损伤比值比（OR）及其95%置信区间（CI）。结果显示，新启动任何类型的β受体阻滞剂治疗并伴随使用任何类型的CYP2D6抑制药物与跌倒损伤风险增加相关（OR 1.37，95% CI 1.24–1.52）。当限制为中度（OR 1.63，95% CI 1.26–2.10）或强效CYP2D6抑制剂（OR 2.25，95% CI 1.39–3.63）时，这种风险进一步升高。无论β受体阻滞剂的CYP2D6代谢程度如何（无、部分或主要），结果保持相似。我们的研究表明，在跌倒损伤风险方面，β受体阻滞剂与CYP2D6抑制剂的伴随使用存在药物-药物相互作用，且与CYP2D6代谢程度无关。
跌倒损伤对健康构成重大威胁，尤其是对老年人而言。跌倒是全球意外或非故意伤害死亡的第二大原因。老年人跌倒往往带来广泛的负面健康后果，包括活动受限恢复期的相关问题。医生在开药时应高度重视预防跌倒损伤，特别是对老年患者。跌倒损伤的风险因素众多，包括年龄增长、女性性别、环境因素以及与疾病和药物治疗相关的因素，其中多重用药是一个已知的风险因素。
β受体阻滞剂是最广泛使用的药物之一，主要用于慢性缺血性心脏病、心力衰竭、某些心律失常、高血压的二线治疗以及偏头痛的预防。常见副作用包括头晕、心动过缓、低血压和直立性低血压，这些都可能增加跌倒风险。然而，关于β受体阻滞剂与跌倒风险之间关联的研究结果不一致。需要更多研究，并且似乎重要的是考虑药物-药物相互作用以更好地理解药物相关的跌倒。
个别β受体阻滞剂的药代动力学特性和消除途径各不相同。例如，美托洛尔（metoprolol）是瑞典最常开的β受体阻滞剂，主要由细胞色素P450（CYP）酶CYP2D6代谢。比索洛尔约50%被代谢为代谢物，由CYP3A4和CYP2D6形成，另外50%以未改变的形式经尿液排出，而CYP2D6的临床意义尚不清楚。阿普洛尔（alprenolol）则不经代谢直接经肾脏排泄。抑制特定药物的主要代谢途径可能会增加该药物的血浆暴露量，从而可能导致不良反应风险增加，特别是在早期治疗阶段。事实上，一些药代动力学研究表明，强效CYP2D6抑制剂如帕罗西汀和氟西汀可使美托洛尔的血浆暴露量增加4至6倍，并且在某些情况下报告了药效学效应如心动过缓和低血压。因此，伴随使用CYP2D6抑制药物和显著由CYP2D6代谢的β受体阻滞剂可能会增加跌倒风险。基于此事实以及药物副作用通常在治疗开始后早期出现的特点，我们旨在本研究中确定新启动β受体阻滞剂治疗是否与跌倒损伤风险增加有关，以及伴随使用CYP2D6抑制药物是否会影响这种关联。我们考虑了瑞典成年总人口以及按年龄和性别分组的亚群。
方法
我们开展了一项病例交叉研究，每位跌倒损伤患者也作为其自身的对照，基于覆盖整个瑞典成年总人口（2010年约500万居民）的国家健康登记数据。研究时间为2006年1月1日至2013年12月31日，考虑了在指数日期时年龄≥20岁的个体。我们从国家患者登记册中检索数据，该登记册包含自1987年以来几乎所有瑞典医院住院期间的诊断信息，使用国际疾病分类（ICD第10版）代码记录。跌倒损伤通过ICD-10代码W00-W19识别。仅考虑首次诊断。假设医院入院日期即为跌倒损伤日期。个人身份号码使得可以将住院信息与药物分配信息链接起来。
从瑞典处方药登记处（SPDR）检索了按解剖学治疗学化学（ATC）分类代码定义的个体层面开具和分发的处方药信息，该登记处自2005年7月以来包含了所有从药店报告的分发处方药的数据。SPDR包含药物成分、分发日期和ATC代码的信息。在瑞典，β受体阻滞剂（ATC代码C07）和本研究考虑的CYP2D6抑制药物均为处方药。
根据潜在临床相关的CYP2D6代谢，作者将瑞典研究期间可用的β受体阻滞剂分为三类：具有主要CYP2D6代谢的（美托洛尔、噻吗洛尔、奈必洛尔和卡维地洛）、具有部分CYP2D6代谢的（比索洛尔、普萘洛尔和吲哚洛尔）和由其他酶代谢或经肾排泄的（拉贝洛尔、索他洛尔、阿替洛尔）。分类主要基于Flockhart表和瑞典国家医疗信息系统的信息，同时参考体外代谢研究、在CYP2D6表型或基因型个体中的药代动力学研究、相关药物相互作用研究以及药物特性摘要（SmPCs）。
根据“Flockhart细胞色素P450药物相互作用表”（“Flockhart表”）识别和分类CYP2D6抑制剂：强效（安非他酮、西那卡塞、氟西汀、帕罗西汀、奎尼丁）、中度（度洛西汀、舍曲林、特比萘芬）、弱效（胺碘酮、西咪替丁）或未指定（塞来昔布、氯丙嗪、西酞普兰、氯马斯汀、氯米帕明、苯海拉明、多柔比星、艾司西酞普兰、氟哌啶醇、羟嗪、左美丙嗪、美沙酮、甲氧氯普胺、吗氯贝胺、奋乃静、雷尼替丁、利托那韦、替格瑞洛）。
图1概述了研究设计，展示了β受体阻滞剂处方分发的案例期、对照期和洗脱期的定义。对于CYP2D6抑制药物，考虑了案例期内分发的处方。
要被归类为新暴露，β受体阻滞剂处方必须在跌倒损伤前28天内分发，并且至少在跌倒事故前一天。为了确保β受体阻滞剂治疗是新启动的，我们在28天“案例期”之前使用了12周的洗脱期，在此期间不应有任何β受体阻滞剂（任何类型）的分发。对照期设定为跌倒损伤前112-140天，并相应评估此期间的β受体阻滞剂暴露情况。由于任何影响均假定在治疗开始后早期发生，因此进行了补充分析，将案例期缩短为14天。
根据我们的假设，药物-药物效应预计发生在启动β受体阻滞剂治疗的同时，当患者正在服用CYP2D6抑制药物时。CYP2D6抑制剂不需要新启动，即没有使用洗脱期。我们考虑了在28天“案例期”内分发的CYP2D6抑制药物处方。
分析按以下分层进行：(1)任何CYP2D6抑制药物（强效、中度、弱效或未指定），以及(2)强效或中度CYP2D6抑制药物。由于使用卡维地洛、普萘洛尔或吲哚洛尔的病例很少，因此只有美托洛尔被纳入具有主要CYP2D6代谢的组，比索洛尔被纳入具有部分CYP2D6代谢的组。
为了调整其他可能导致跌倒的新启动治疗的潜在混杂因素，我们从SPDR中检索了数据，识别出所有新启动且引起头晕或疲劳的药物。出于统计原因，我们将选择范围限制在案例期中出现频率≥5%的药物上。这导致选择了两类药物用于混杂控制：抗焦虑药（N05B）和催眠/镇静药（N05C）。无法调整抗抑郁药的潜在混杂因素，因为大多数考虑的抗抑郁药（氟西汀、帕罗西汀、舍曲林和度洛西汀）是中度或强效CYP2D6抑制剂。
统计分析
分析使用匹配病例对照研究的标准方法进行。每个病例被视为一个层次，并使用条件逻辑回归估计与新启动β受体阻滞剂治疗相关的跌倒损伤的比值比（OR）及其95%置信区间（CI）。OR可以视为相对风险的估计。
由于潜在因果机制可能因性别、年龄和跌倒类型而异，我们针对这些因素进行了分层分析。年龄分为20-59岁、60-79岁和80岁及以上。跌倒类型分为“从低水平跌落（ICD-10代码：W00-09、W18）”、“从高水平跌落（W10-W17）”和“未指定（W19）”。
作为敏感性分析，我们限制分析仅为股骨颈（S72.0）或转子间（S72.1）骨折的跌倒损伤。这是为了应对反向因果关系的潜在风险，因为这些诊断需要立即住院和手术。
所有统计分析均使用统计软件SAS（版本9.4，SAS Institute，Cary，NC，USA）进行。
该项目获得了斯德哥尔摩地区伦理审查委员会的批准（参考编号2014/856 − 31和2015/837 − 32）。由于这是一项基于注册的观察性研究，瑞典伦理审查委员会放弃了知情同意的要求，这通常是此类研究的做法。所有方法均按照相关指南和规定执行。
结果
一般特征
我们确定了252,704例跌倒损伤病例，见表1按年龄段、性别、新启动的β受体阻滞剂和跌倒损伤前28天内的CYP2D6抑制药物分类展示。五分之四的病例出现在60岁及以上的个体中。女性（60.7%）比男性更容易发生跌倒损伤。跌倒损伤时，男性的平均年龄为67.2岁，女性为76.1岁。总共6,863例病例新启动了β受体阻滞剂治疗，美托洛尔是最常见的类型。在补充表1中，按性别和10岁年龄组分层显示了新启动β受体阻滞剂物质的频率。
表1 按年龄组、性别以及跌倒损伤前28天内使用按CYP2D6代谢分类的β受体阻滞剂和CYP2D6抑制药物分布的跌倒损伤病例，N = 252,704。
新启动β受体阻滞剂治疗相关的跌倒损伤风险，不论CYP2D6代谢程度，伴随使用CYP2D6抑制药物的情况
在粗略分析中，当我们考虑在跌倒损伤前28天期间新启动的所有类型的β受体阻滞剂时，发现没有伴随使用CYP2D6抑制剂的风险略有增加，OR 1.07（95% CI 1.03–1.11）。伴随使用CYP2D6抑制药物（所有类型）时，风险升高：OR 1.37（95% CI 1.24–1.52）。当仅考虑中度CYP2D6抑制剂时，跌倒损伤风险进一步增加，当仅考虑强效CYP2D6抑制剂时风险更大：OR 1.63（95% CI 1.26–2.10）和OR 2.25（95% CI 1.39–3.63）。
对应分析限制在跌倒损伤前14天内新启动的β受体阻滞剂显示，没有伴随使用CYP2D6抑制药物的β受体阻滞剂治疗不会影响跌倒损伤风险，而伴随使用CYP2D6抑制药物（任何类型）的风险增加：OR 1.00（95% CI 0.95–1.05）对比OR 1.24（95% CI 1.08–1.41）。伴随使用CYP2D6抑制剂相关的跌倒损伤风险在仅考虑中度CYP2D6抑制剂时减弱，OR 1.05（95% CI 0.77–1.45），而在仅考虑强效CYP2D6抑制剂时风险升高，OR 2.73（95% CI 1.51–4.94）。
根据CYP2D6代谢程度和伴随使用CYP2D6抑制药物的新启动β受体阻滞剂治疗相关的跌倒损伤风险
表2显示了新启动β受体阻滞剂（28天案例期）后按CYP2D6代谢（主要、部分和无）分类的跌倒损伤风险，并按伴随使用CYP2D6抑制药物分层。没有伴随使用CYP2D6抑制药物的风险估计如下：主要，OR 1.08（95% CI 1.02–1.13），部分，OR 1.13（95% CI 1.02–1.24），无CYP2D6代谢，OR 1.03（95% CI 0.93–1.08）。伴随使用CYP2D6抑制药物时，所有组的风险均增加：主要，OR 1.37（95% CI 1.19–1.57），部分，OR 1.24（95% CI 0.95–1.62），无CYP2D6代谢，OR 1.43（95% CI 1.16–1.76），并在限制为强效和中度CYP2D6抑制剂（合并类别）时进一步增加（表2）。单独分析男性和女性的结果与之相似（补充表2和3）。对其他导致跌倒药物的潜在混杂因素的控制并未实质性影响结果，如补充表4所示。
表2 在案例期（指数日期前1-28天）和对照期（指数日期前112-140天）新启动β受体阻滞剂治疗后跌倒损伤风险，按指数日期前28天内使用CYP2D6抑制药物分层。
对于60-79岁的人群，美托洛尔在没有伴随使用CYP2D6抑制药物时与跌倒风险增加相关，这种风险在伴随使用CYP2D6抑制药物时更加明显（表3）。此外，伴随使用CYP2D6抑制药物时，比索洛尔和非CYP2D6代谢的β受体阻滞剂的风险也升高（表3）。在最老的年龄组（80岁及以上），在伴随使用CYP2D6抑制药物时，美托洛尔的风险增加；比索洛尔无论有无CYP2D6抑制药物均有风险，且在强效和中度CYP2D6抑制剂联合使用时风险增加；非CYP2D6代谢的β受体阻滞剂在强效和中度CYP2D6抑制剂联合使用时也有风险（表4）。最年轻的年龄组（20-59岁）暴露病例太少，无法获得可靠结果。
表3 年龄组60至79岁在案例期（指数日期前1-28天）和对照期（指数日期前112-140天）新启动β受体阻滞剂治疗后的跌倒损伤风险，按指数日期前28天内使用CYP2D6抑制药物分层。
表4 年龄组80岁及以上在案例期（指数日期前1-28天）和对照期（指数日期前112-140天）新启动β受体阻滞剂治疗后的跌倒损伤风险，按指数日期前28天内使用CYP2D6抑制药物分层。
在限制为股骨和转子间骨折以及按高、低或未指定级别跌倒分层后，结果与主要结果并无实质差异（表S5，表S6）。
讨论
我们的研究表明，没有伴随使用CYP2D6抑制药物的β受体阻滞剂使用与跌倒损伤风险略有增加相关。伴随使用CYP2D6抑制药物时，风险进一步增加，并随抑制强度的增加而增加。然而，当我们考虑到β受体阻滞剂的CYP2D6代谢程度时，我们没有发现对结果有明显影响，因此我们的研究并未充分支持我们的假设，即CYP2D6抑制对β受体阻滞剂跌倒损伤风险的影响很重要。
所考虑的三组β受体阻滞剂（主要[美托洛尔]、部分[比索洛尔]和无CYP2D6代谢）在没有伴随使用CYP2D6抑制药物时显示出轻微增加的跌倒损伤风险，并在伴随使用CYP2D6抑制药物时进一步增加风险，特别是当限制为强效/中度抑制剂（合并类别）时。关于具有主要CYP2D6代谢的β受体阻滞剂的结果与我们的假设一致，即抑制主要代谢途径会导致血液中药物浓度升高，这可能增加跌倒风险。比索洛尔中CYP2D6的定量影响尚不清楚。然而，由于在伴随使用CYP2D6抑制剂时，无CYP2D6代谢的β受体阻滞剂的风险估计也增加，因此很可能多重用药本身，或者更具体地说是中度/强效CYP2D6抑制药物的使用影响了风险。因此，我们的结果并不确凿证明药代动力学相互作用是影响跌倒风险的因素。
我们的研究进一步表明，在60-79岁人群中，伴随使用CYP2D6抑制药物时，美托洛尔相关的跌倒风险显著增加，但在最老年龄组中并未如此，这意味着除CYP2D6抑制外的其他因素可能在老年人中更重要。可能在人口老龄化的部分中，对药效学效应和相互作用的敏感性增加比药代动力学相互作用更为重要。
据我们所知，目前还没有研究探讨新启动β受体阻滞剂治疗与跌倒损伤风险的关系，同时调查伴随用药的潜在影响。这限制了与以往文献结果的比较。然而，我们团队之前使用相同方法研究了其他导致跌倒的药物（阿片类药物、抗抑郁药和抗精神病药物）和伴随使用CYP2D6抑制药物，发现了临床上相关的药物-药物相互作用的迹象。
研究优势与局限性
本研究的一个重要优势是采用了病例交叉设计，它在研究急性药物相关健康效应方面具有优势。特别是，病例交叉设计具有避免个体间固定不变混杂因素（如慢性病和生活方式）差异的重要优势。
另一个主要优势是使用覆盖人群比例高的国家登记系统进行住院记录；99%的出院主要诊断都被覆盖。在一项使用救护车记录作为金标准的验证研究中，国家患者登记系统的跌倒相关损伤（W00-W19）一致性为93.9%。值得注意的是，跌倒相关损伤由医院医生独立于药店分发的处方药进行诊断。
我们结果的有效性还得到了敏感性分析一致结果的支持，其中限制为股骨颈和股骨转子间骨折。
我们研究的局限性包括由于依从性差导致的β受体阻滞剂使用和CYP2D6抑制药物使用的潜在误分类。没有实际摄入的信息。然而，考虑到依从性在初始阶段通常最高，这不会对我们的结果产生实质性影响。此外，任何误分类都可能使我们的结果偏向无效假设。另一个误分类来源涉及案例期间的CYP2D6抑制药物治疗；我们假设案例期间的药物分发意味着整个案例期间的暴露，但有可能在启动β受体阻滞剂治疗时治疗已经完成，也可能基于案例期之前的处方继续治疗。这种误分类也可能使我们的结果偏向无效假设。由于一些草药制剂，如圣约翰草，具有与CYP2D6抑制剂类似的效果，我们研究中CYP2D6抑制效果可能在一定程度上被低估。这种偏差也可能使我们的结果偏向无效假设。
另一个局限性在于SPDR不包括医院内使用的药物信息。然而，β受体阻滞剂主要在门诊环境中开处方。
最后，尽管所选研究设计有效地消除了混杂，但不能排除时间变化因素的未控制混杂。
临床意义
我们的结果为β受体阻滞剂与CYP2D6抑制药物之间的相互作用提供了某种支持，但并不完全，因为在按β受体阻滞剂CYP2D6代谢程度分层时未见到明显差异。然而，随着更强的CYP2D6抑制剂，与跌倒风险的关联变得更强，表明CYP2D6抑制剂对新启动的β受体阻滞剂如何影响跌倒损伤风险很重要。当前预防跌倒的指南强调，高跌倒风险的老年人应评估跌倒风险增加的药物（FRIDs），并考虑进行包括修改或撤回FRIDs在内的药物审查。在FRIDs中，抗高血压药物（包括β受体阻滞剂）占很大比例，并且已被反复证明与跌倒风险增加相关，特别是在老年人中。然而，一项系统评价得出结论，减少使用FRIDs预防跌倒损伤的证据不足。虽然没有明确证据表明启动β受体阻滞剂会增加跌倒风险，但我们的结果提示在这一类药物的启动阶段需要保持警惕。在此背景下，值得注意的是，抗高血压药物的使用非常普遍并且在增加；在瑞典，2017年21%的男性和女性填写了抗高血压药物的处方，在2017-2021年间，男性的处方率增加了5%，女性增加了3%。即使风险的小幅增加也会产生重大后果，因为开始使用这些药物的个体数量非常庞大。
结论
新启动的β受体阻滞剂治疗与20岁及以上成年人短期跌倒损伤风险略有增加相关。结果主要基于60岁及以上年龄组，该组暴露人数最多。伴随使用CYP2D6抑制药物加强了这种关联，与个体β受体阻滞剂的CYP2D6代谢程度无关。因此，我们的研究指出了临床相关的药物-药物相互作用的存在，这在老年人中可能是药效学而非药代动力学性质的。
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