强大的线粒体：细胞动力源助力修复
当詹姆斯·麦卡利（James McCully）正在实验室中从细胞中提取称为线粒体的微小结构时，他的团队成员突然冲了进来。他们一直在对一颗猪的心脏进行手术，但却无法使其恢复正常跳动。
麦卡利在波士顿儿童医院（Boston Children’s Hospital）和哈佛医学院（Harvard Medical School）研究如何预防心脏损伤，并且对线粒体（mitochondria）特别感兴趣。这些能量生产的细胞器对于像心脏这样需要高能量的器官尤为重要。麦卡利一直在思考，将健康的线粒体移植到受损的心脏中是否可以帮助恢复其功能。
这颗猪的心脏迅速变灰，因此麦卡利决定尝试一下。他用注射器装载提取的线粒体并直接将其注入心脏。在他的眼前，心脏开始正常跳动，并恢复了红润的颜色。
自大约20年前的那一天起，麦卡利和其他研究人员已经在猪和其他动物身上复制了这一成功。随后进行了人体移植试验，对象是那些因心脏手术而出现并发症的婴儿——这引发了一个新领域的研究，即利用线粒体移植（mitochondria transplantation）来治疗受损器官和疾病。在过去的五年里，越来越多的科学家开始探索线粒体移植在心脏骤停后的心脏损伤（heart damage after cardiac arrest）、中风后的脑损伤（brain damage following stroke）以及移植器官损伤中的应用。
这张图展示了线粒体移植的基本步骤和结果。科学家们认为，供体线粒体与受体细胞的线粒体网络融合。然后它们努力缩小梗死面积（因缺乏血液和氧气而死亡的组织区域），以及其他效果。科学家们已经研究了这种移植在肾脏、肝脏、肌肉、大脑、心脏和肺中的应用。图片来源：Knowable Magazine
线粒体最广为人知的功能是为细胞生产可用的能量。但它们还会发送分子信号，帮助保持身体平衡并管理免疫和应激反应。某些类型的细胞可能会自然地将健康的线粒体捐赠给有需要的其他细胞，例如中风后的脑细胞（brain cells），这一过程被称为线粒体转移（mitochondria transfer）。因此，一些科学家认为临床医生可以通过移植线粒体来增强这一过程，从而重新激活受损组织。
根据对兔子和大鼠心肌细胞的研究，麦卡利的团队报告称，细胞的质膜会吞噬线粒体并将它们运送到细胞内部，在那里它们与细胞内的线粒体融合。在那里，它们似乎会引起有助于恢复心脏功能的分子变化：当比较接受线粒体治疗的缺血缺氧猪心脏与接受安慰剂治疗的心脏时，麦卡利的团队观察到了基因活动和蛋白质的变化，表明细胞死亡（cell death）和炎症减少。
大约十年前，波士顿儿童医院的心脏外科医生西塔拉姆·埃马尼（Sitaram Emani）联系了麦卡利，讨论他关于动物心脏的研究。埃马尼发现，有些患有心脏缺陷的婴儿在心脏手术并发症后无法完全恢复，他想知道麦卡利的线粒体移植方法是否可以帮助他们。
在修复心脏缺陷的手术过程中，外科医生使用药物停止心脏跳动以便操作。但如果心脏长时间缺乏血液和氧气，线粒体会开始失效，细胞也会开始死亡，这种情况被称为缺血（ischemia）。当血液重新流动时，不仅不会使心脏恢复正常状态，反而可能会进一步损害和杀死更多细胞，导致缺血再灌注损伤（ischemia-reperfusion injury）。
由于麦卡利在过去八年中对兔子和猪的研究未发现线粒体移植的安全性问题，麦卡利和埃马尼认为值得在那些不太可能恢复足够心脏功能以脱离心肺支持的婴儿中尝试这一程序。
十名患者的父母同意了这项由机构审查委员会批准的实验性程序。在2015年至2018年进行的试点研究中，麦卡利从心脏手术切口处提取了橡皮擦大小的肌肉样本，使用过滤技术分离线粒体并确认其功能正常。然后团队将这些细胞器注入婴儿的心脏。
团队在2021年的报告中指出，这10名婴儿中有8名恢复了足够的心脏功能以脱离生命支持，相比之下，2002年至2018年间用于历史对照的14例类似病例中只有4例恢复。该治疗还缩短了恢复时间，线粒体移植组平均恢复时间为两天，而历史对照组为九天。两名患者未能存活——其中一例是因为干预是在婴儿其他器官开始衰竭之后进行的，另一例则是在四个月后出现了肺部问题。该团队目前已对17名婴儿进行了这一程序。
尽管移植程序仍处于实验阶段，尚未适用于更广泛的临床用途，但麦卡利希望它有一天可以用于治疗因血流中断而导致的肾（kidney）、肺（lung）、肝（liver）和肢体（limb）损伤。
这些结果激发了其他临床医生的兴趣，他们的患者也遭受类似的缺血再灌注损伤。其中之一是缺血性中风（ischemic stroke），其中血栓阻止血液流向大脑。医生可以溶解或物理移除血栓，但他们缺乏保护大脑免受再灌注损伤的方法。“你看到患者失去了走路或说话的能力，”西雅图华盛顿大学医学院（University of Washington School of Medicine）的血管内神经外科医生梅兰妮·沃克（Melanie Walker）说，“你只是想做得更好，但目前没有任何办法。”
沃克在12年前接触到了麦卡利的线粒体移植研究，进一步阅读后，她特别被麻省总医院（Massachusetts General Hospital）和哈佛医学院（Harvard Medical School）研究人员的一份关于小鼠的报告所打动，该报告显示大脑的支持和保护细胞——星形胶质细胞（astrocytes）——可能会将一些线粒体转移到中风受损的神经元中以帮助它们恢复。也许，她想，线粒体移植也可以帮助人类中风病例。
她花了数年时间与动物研究人员合作，研究如何安全地将线粒体输送到大脑。她在一项仅有四名缺血性中风患者参与的临床试验中测试了该程序的安全性，通过颈动脉插入导管手动移除导致中风的阻塞，然后将导管进一步推进并释放线粒体，让它们通过血管到达大脑。
2024年发表在《脑血流与代谢杂志》（Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism）上的研究结果显示，接受输注的患者没有受到伤害；该试验并未设计用于测试有效性。沃克的团队目前正在招募参与者以进一步评估该干预措施的安全性。下一步将是确定线粒体是否到达了它们需要去的地方，并且是否在发挥作用。“在我们能够证明这一点之前，我不相信我们可以说它具有治疗益处，”沃克说。
研究人员希望器官捐赠也能从线粒体移植中受益。像肾脏这样的供体器官在长时间缺乏血液供应时会受到损害，移植外科医生可能会拒绝那些有较高风险的肾脏。
为了测试线粒体移植是否可以重新激活它们，北卡罗来纳州温斯顿-塞勒姆的维克森林大学医学院（Wake Forest University School of Medicine）的移植外科医生兼科学家朱塞佩·奥兰多（Giuseppe Orlando）及其同事将线粒体注入四只猪的肾脏，并向三只猪的肾脏注入对照物质。2023年，他们在《外科学年鉴》（Annals of Surgery）上报告称，接受线粒体治疗的肾脏中死亡细胞较少，损伤也明显减少。分子分析还显示能量生产得到了提升。
奥兰多表示，虽然现在还处于早期阶段，但他相信线粒体移植可能成为拯救次优器官用于捐赠的宝贵工具。
这些研究引起了兴奋和怀疑。“这确实是一个非常有趣的领域，”加州大学伯克利分校（University of California, Berkeley）的博士后线粒体生物学家沈控（Koning Shen）说，她是2022年《细胞与发育生物学年度评论》（Annual Review of Cell and Developmental Biology）中关于线粒体信号作用综述的共同作者。她补充道，扩大线粒体提取规模并学习如何储存和保存分离的细胞器是实现这些治疗更大现实的主要技术障碍。“如果人们能达到那个阶段，那就太棒了，”她说。
“我认为有很多认真的人正在仔细研究这个问题，但我认为最大的问题是，机制是什么？”芝加哥西北大学（Northwestern University）的线粒体研究员纳文德·钱德尔（Navdeep Chandel）说。他怀疑供体线粒体修复或替换功能失调的本地细胞器，但表示线粒体捐赠可能会触发压力和免疫信号（immune signals），间接有益于受损组织。
无论机制如何，一些动物研究表明，线粒体必须具有功能性才能发挥其益处。纽约诺斯韦尔健康中心（Northwell Health）急诊医学主席兰斯·贝克尔（Lance Becker）研究线粒体在心脏骤停中的作用，他进行了一项研究，比较新鲜线粒体、冷冻后解冻的线粒体和安慰剂治疗心脏骤停后的大鼠。接受新鲜、功能性线粒体的11只大鼠在三天后表现出更好的脑功能和更高的生存率，而接受安慰剂的11只大鼠则没有这些好处；非功能性的冷冻解冻线粒体也没有带来这些益处。
研究人员表示，在线粒体移植获得FDA批准并广泛用于治疗缺血再灌注损伤之前，还需要对线粒体疗法的机制进行更多研究，改进线粒体递送技术，开展更大规模的试验，并积累成功的案例报告。最终目标是创建一个通用的线粒体储存库——某种线粒体银行——可供各种医疗服务提供者用于移植。
“我们还处于起步阶段——我们不知道它是如何工作的，”贝克尔说，“但我们知道它正在做一些非常有趣的事情。”
本文最初发表于Knowable Magazine，这是一家致力于让科学知识普及到所有人的非营利出版物。订阅Knowable Magazine的通讯。
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