MIMIC数据库中多发性骨髓瘤患者血清阴离子间隙与ICU死亡率的关系：一项回顾性队列研究

Relationship between serum anion gap and mortality in ICU in multiple myeloma patients in the MIMIC database: A retrospective cohort study

摘要

背景

血清阴离子间隙（AG）在多发性骨髓瘤（MM）患者的诊断中具有价值，但其与ICU死亡率的关系及阈值尚不明确。

方法

从重症监护医疗信息集市数据库（MIMIC-IV）中筛选符合标准的多发性骨髓瘤患者。暴露因素为血清阴离子间隙，结局为ICU住院死亡率。采用多变量调整的Cox回归、曲线拟合和森林图评估阴离子间隙与多发性骨髓瘤患者ICU死亡率之间的关系。

结果

共纳入323名符合条件的受试者（男性206名[63.8%]，女性117名[36.2%]）。多变量Cox回归分析显示，AG每增加1单位，死亡风险增加7%（HR = 1.07，95% CI = 1.01–1.14，P = 0.032）。曲线拟合显示阴离子间隙与ICU死亡率之间存在非线性关系（非线性P = 0.038），最低风险出现在15.29 mmol/L。将AG纳入传统风险因素模型改善了死亡率预测能力（P = 0.038）。

结论

血清阴离子间隙与多发性骨髓瘤患者ICU死亡率之间存在非线性关系，最低风险出现在约15.29 mmol/L时。

引言

血清阴离子间隙（AG）是一个重要的血液生物标志物，为人体生理状态和整体健康提供了宝贵的指导原则。AG是一个常用的临床或统计计算指标，近似表示血清中未测量阴离子（UA）和未测量阳离子（UC）的浓度差。高血压、糖尿病和心脏病等慢性疾病是导致并发症（如乳酸酸中毒、酮症酸中毒）的危险因素，这些并发症会因未测量阴离子的增加而升高血清阴离子间隙。AG也是一种简单、经济且有效的监测指标，用于检测身体功能的酸碱失衡，评估实验室参数以促进临床监测，并追踪血液系统恶性肿瘤（多发性骨髓瘤，MM）和各种中毒问题。国外学者的研究表明，SOFA评分对入院后7天内的死亡率仅有中等预测价值，而SOFA-AG评分对入院后90天内的死亡率具有更高的预测能力，表明将SOFA评分与AG结合可显著增强预测能力。

多发性骨髓瘤（MM）是一种生物学异质性的浆细胞疾病，是一种不可治愈的血液系统恶性肿瘤，其特征是异常浆细胞在骨髓中的积聚。刁翔文等学者报道，入住ICU的MM患者的预后主要取决于器官衰竭的严重程度、感染和疾病状态。此外，研究表明AG与心脏重症监护患者死亡率相关。识别危重MM患者住院死亡率的有效预测因子具有重要的临床意义，使医生能够更好地诊断疾病，及时与患者及其家属沟通，并促进医疗资源的合理分配。

学者们的研究实验表明，与对照组（非MM患者）相比，MM患者的AG水平显著降低。然而，AG在监测MM患者方面的有效性仍需进一步研究验证。因此，本研究的目的是调查暴露因素AG与ICU住院死亡率之间的潜在相关性，并确定AG可能影响ICU住院死亡率的阈值水平。这项回顾性队列研究包括了来自MIMIC数据库的323名MM患者。

材料与方法

MIMIC-IV数据库

这是一项基于MIMIC-IV数据库（版本：2.2）的回顾性研究，该数据库包含2008年至2019年间在美国马萨诸塞州波士顿贝斯以色列女执事医疗中心重症监护病房住院的超过40,000名患者的详细数据。任何通过协作机构培训计划考试并申请数据库访问权限的人都可以使用该数据库（王倩慧认证编号：52968321）。由于这是一项回顾性队列研究，本研究中包含的患者均来自公共数据库，确保了一定的隐私和保密性，因此免除了知情同意的要求。

该数据库的建立得到了麻省理工学院（剑桥，马萨诸塞州）和贝斯以色列女执事医疗中心（波士顿，马萨诸塞州）的批准，并获得了原始数据收集的知情同意。因此，本手稿免除了伦理批准声明和知情同意的需要。

研究人群

从MIMIC-IV数据库中选取2008年至2019年的MM患者。纳入标准如下：入住ICU的成年MM患者；MM的定义使用ICD-9代码20300、20301、20302或ICD-10代码C9000、C9001、C9002。在从MIMIC-IV数据库中最初提取的2,857名患者中，2,479名因缺乏ICU住院记录而被排除。此外，48名患者因多次ICU住院而被排除，我们仅保留MM患者的首次ICU住院记录，排除了一条重复记录。为减少缺失值的影响，排除了6名协变量缺失的患者。最终纳入323名MM患者（见图1）。

协变量

AG包括MIMIC-IV数据库中MM患者在ICU入院后24小时内首次测量的AG。成年人的AG水平约为3–11 mEq/L。本研究的暴露因素是AG，结果因素是ICU入院后的住院死亡率。纳入数据库的变量包括性别、年龄、种族、最高心率、最高收缩压、最高舒张压、最高呼吸频率、最高体温、最低氧饱和度、最低血细胞比容、最低血红蛋白、最低血小板计数、最高白细胞计数、最高AG、最高血糖、肌酐、简化急性生理评分II（SAPS II是一个包含17个变量（12个生理变量、3个慢性病变量、2个入院类型参数）的经过验证的ICU死亡率预测模型）、牛津急性疾病严重程度评分（OASIS是一种利用10个电子可检索参数的简约ICU风险分层工具，特别针对MIMIC数据库人群进行校准）。结合SAPS II和OASIS提供了互补的风险评估。

统计方法

所有参与者均进行了描述性分析。连续变量用均值±标准差（SD）或中位数和四分位间距（IQR）表示，而分类数据用频率或百分比表示。连续变量采用Mann-Whitney U检验，分类变量采用卡方检验。使用曲线拟合、多变量Cox回归分析、阈值效应分析和森林图评估AG与MM患者ICU死亡率之间的独立相关性和阈值。Cox模型方法扩展到调整各种协变量的模型。协变量根据先前的研究结果和临床限制进行选择。或者，使用协变量分析，如果匹配的比值比变化至少为10%，则选择变量进行调整。

根据研究中的AG水平，将患者分为三个三分位数：5–12 mEq/L，13–16 mEq/L，和17–53 mEq/L。模型I调整了年龄和种族。模型II调整了年龄、种族、最高心率、最高呼吸频率、最低血小板计数、最高白细胞计数、最高血糖、SAPS II和OASIS。结果以风险比（HR）和95%置信区间（CI）表示。

所有统计分析均使用R统计软件（版本4.2.2，http://www.R-project.org，R基金会）和免费统计分析平台（版本1.9，中国北京，http://www.clinicalscientists.cn/freestatistics）进行。

结果

研究参与者的基线特征

本研究从MIMIC-IV数据库中纳入了323名符合条件的参与者。先前的实验结果证实，危重癌症患者在ICU中的死亡率为32%。表1显示了按AG三分位数分层的患者一般特征。患者的平均年龄为72.1 ± 11.2岁，其中男性206名（63.8%），女性117名（36.2%）。首次ICU入院时的AG为15.4 ± 5.2 mEq/L。AG与种族、肌酐、SAPS II评分和OASIS评分呈正相关。入院第一天的平均SAPS II评分为48.6 ± 12.3，平均OASIS评分为32.3 ± 8.4。其他一般特征未观察到统计学上的显著差异（所有P > 0.05）。

血清阴离子间隙与预后的关系

表2总结了使用单变量Cox分析得出的与MM患者ICU死亡率相关的风险因素，以HR和95% CI表示。年龄、性别、最高心率、最高呼吸频率、最低氧饱和度、AG、最高血糖、SAPS II评分和OASIS评分与ICU死亡率显著相关（P < 0.05）。相反，其他实验室结果如最低血细胞比容、最低血小板计数和最高白细胞计数以及其他因素与ICU死亡率无显著相关性（表2）。

表3显示了多变量Cox比例风险模型的结果，显示了AG（作为连续变量或分类变量）与ICU死亡率之间的相关性。当AG作为连续变量处理时，每增加1个单位的AG与ICU死亡率风险增加7%相关（HR = 1.07，95% CI = 1.01–1.14，P = 0.032），即使在调整了来自临床经验和协变量筛选的潜在混杂因素后也是如此（表3，图2）。在控制潜在混杂因素后，这种关联仍具有统计学意义（表3，图1和图2），尽管略有减弱（HR = 1.07，95% CI = 1.01–1.14，P = 0.032）。

非线性关系和敏感性分析

为了研究AG与ICU死亡率之间的潜在非线性关系，进行了曲线拟合和阈值效应分析。在调整混杂因素后，识别出非线性关联（非线性P = 0.038，图2）。ICU死亡率风险与AG水平相关，在阈值为15.29 mmol/L时风险最低（95% CI = 14.587–15.994），似然比检验P值<0.046（表4）。当阴离子间隙超过15.29 mmol/L时，ICU死亡率风险的比值比为1.143（95% CI = 1.032–1.265，P = 0.0101），揭示了阴离子间隙水平与ICU死亡率风险之间的非线性关系。如图2所示，低和高阴离子间隙水平均与ICU死亡率风险升高相关。

基于协变量的分层分析

进行了基于亚组（如性别、种族、年龄）的分层分析，以评估对AG-ICU死亡率关系的潜在影响。在这些亚组中未观察到显著的交互作用（图3）。

讨论

在这项基于MIMIC数据库的MM患者回顾性队列研究中，我们首次确定了AG与ICU死亡率之间的独立关联。曲线拟合分析显示AG水平与ICU死亡率风险之间存在非线性关系（非线性P = 0.038），最低风险出现在15.29 mEq/L。重要的是，将AG纳入传统风险因素模型显著提高了对ICU死亡率的预测能力。这些发现对管理ICU中的MM患者具有关键意义。

流行病学研究已证实AG是ICU死亡率的独立危险因素。例如，基于MIMIC-III数据库的一项研究表明，当其他紧急临床指标不可用时，升高的AG可作为预测脓毒症死亡率的替代参数，这与我们的发现一致。此外，流行病学研究的汇总结果报告称AG是各种疾病中死亡率的独立预测因子。在我们的队列中，AG与MM患者ICU死亡率之间的非线性关系的最低点证实了高和低AG水平都可能导致死亡率增加，值得进一步研究。

除了这些已建立的见解，我们的研究还突出了几个值得注意的点。首先，即使在调整了混杂因素后，AG与ICU死亡率之间的非线性关系仍然存在。其次，从阈值效应分析中得出的15.29 mEq/L的阈值对应于最低死亡率风险。先前的研究报告称，危重患者的初始AG > 16 mmol/L与升高的死亡率相关，这与我们的阈值非常接近。在多发性骨髓瘤（MM）患者中，AG值低于15.29 mmol/L可能反映严重的低白蛋白血症，这是由于肾功能不全或营养不良的常见并发症。白蛋白（主要的未测量阴离子）贡献了AG约75%的负电荷。当白蛋白下降时，AG不成比例地减少，掩盖了潜在的酸碱紊乱。危重的MM患者中低AG通常表现出晚期疾病、系统性炎症和毛细血管渗漏，加剧了低白蛋白血症。脓毒症MM患者的积极液体复苏稀释了血清阴离子（如白蛋白、乳酸），降低了AG。这种稀释反映了血流动力学不稳定和组织低灌注——死亡率的主要驱动因素。液体超负荷>5%与血液系统恶性肿瘤患者的ICU死亡率相关。这些发现进一步支持了现有知识，并表明升高的AG可能是这一人群中ICU死亡率的有价值预测因子。

迄今为止，只有有限的研究探讨了ICU环境中AG与死亡率的关系。我们的发现与先前的工作一致，因为我们在调整了年龄、种族、最大心率、最大呼吸频率、最小血小板计数、最大白细胞计数、最大血糖、SAPS II和OASIS后，同样观察到了MM患者中非线性死亡率趋势。未来的研究需要验证这些结果并阐明潜在机制。

本研究首次利用MIMIC-IV数据阐明了AG水平与ICU死亡率风险之间的相关性。其优势在于利用了一个经过严格验证的数据库，该数据库包含全面的诊断、住院和ICU入院记录，减少了观察性研究中常见的选择偏差和回忆偏差。

然而，必须承认几个局限性。首先，观察性设计和测量方法排除了机制性见解。其次，小样本量限制了统计能力并探索潜在的交互作用。队列仅限于美国居民，因此在将结果推广到其他人群时需谨慎。第三，虽然我们的初步发现具有启发性，但需要在更大的队列中进行验证，以增强对结论的信心。第四，无法排除未测量因素（如饮食、社会经济地位）的残余混杂。第五，虽然先前的研究表明，由于副蛋白效应，多发性骨髓瘤（MM）患者的基础阴离子间隙（AG）低于非MM人群，这种减少特别常见于IgG型MM。我们的分析显示AG与ICU死亡率之间存在J型关联。为了加强这些结论，未来的研究应：

按免疫型分层，比较IgG、IgA和IgD型骨髓瘤患者的AG-死亡率趋势；纳入病因特异性变量，包括：测量乳酸以隔离乳酸中毒的贡献，应用KDIGO标准定义急性肾损伤（AKI）阶段，系统追踪葡萄糖和酮体以识别糖尿病酮症酸中毒（DKA）。还需要进一步研究以确认AG在监测MM患者中的效用。第六，我们仅测量了初始ICU入院时的AG，未测量动态变化，这值得未来研究。

需要进行前瞻性多中心研究，以验证AG作为危重MM患者不良结果的预后因素。进一步探索AG与MM之间的非线性趋势，或与其他实验室指标的相互作用，可以指导治疗策略并预测干预结果。

结论

我们的数据显示，AG与MM患者的ICU死亡率之间存在非线性关系，最低风险出现在15.29 mEq/L。这些发现强调了AG作为ICU死亡率潜在危险因素的重要性，并突出了其作为生物标志物的效用。需要进一步调查以加深对这种关联的理解。结果需要额外的验证和确认。

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