关键要点
问题
在自发性脑出血(ICH)患者中，出血前使用P2Y嘌呤受体12(P2Y12)抑制剂抗血小板治疗与卒中严重程度和住院结局之间存在什么关联？
发现
在这项纳入252,691例非抗凝相关脑出血患者的队列研究中，出血前使用P2Y12抑制剂与更严重的卒中、住院死亡和更差的功能结局相关，相比阿司匹林单药治疗或无抗血小板治疗。
意义
在本研究的自发性脑出血患者中，出血前使用P2Y12抑制剂单药治疗或联合阿司匹林治疗并不罕见，且与更严重的卒中和更差的临床结局相关。
摘要
重要性
尽管P2Y嘌呤受体12(P2Y12)抑制剂常用于动脉粥样硬化性心血管疾病患者，但关于P2Y12抑制剂相关脑出血(ICH)的数据有限。
目的
比较ICH患者接受P2Y12抑制剂单药治疗、P2Y12抑制剂联合阿司匹林的双联抗血小板治疗(DAPT)、阿司匹林单药治疗或无抗血小板治疗前的卒中严重程度、住院死亡率和功能结局。
设计、环境和参与者
本队列研究使用美国心脏协会/美国卒中协会(AHA/ASA)Get With The Guidelines–Stroke(GWTG-Stroke)注册数据，包含参与医院的数据。参与者为2013年1月至2021年12月期间因自发性ICH住院的患者。分析于2025年1月完成。
暴露
出血前抗血小板治疗，定义为入院前7天内使用任何抗血小板药物。
主要结局和测量
主要结局为入院时严重卒中和住院死亡率。严重程度使用美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS；评分范围：0-42，分数越高表示严重程度越高)评估，评分≥21分定义为严重卒中。次要结局包括住院死亡率或转临终关怀、出院回家、出院时独立行走和出院时改良Rankin量表(mRS)评分。出院时mRS评分为0-2分表示功能独立。
结果
纳入252,691例患者(中位[IQR]年龄67[56-78]岁；134,684名男性[53.3%])，其中6,355例(2.5%)接受P2Y12抑制剂单药治疗，10,607例(4.2%)接受DAPT，63,299例(25.0%)接受阿司匹林单药治疗，172,430例(68.2%)出血前无抗血小板治疗。接受P2Y12抑制剂的患者年龄更大，心血管危险因素患病率更高。总体而言，接受P2Y12单药治疗的1,701例患者(26.8%)和接受DAPT的2,688例患者(25.3%)出现严重ICH(NIHSS评分≥21)的比例高于使用阿司匹林单药治疗的12,952例患者(20.5%)和未接受抗血小板治疗的39,970例患者(23.2%)(P<0.001)。住院死亡率在使用DAPT的患者中最高(24.0%)，其次是接受P2Y12抑制剂单药治疗的患者(23.8%)、无抗血小板治疗(16.8%)和阿司匹林单药治疗(16.5%)(P<0.001)。经风险调整后，先前使用P2Y12抑制剂的患者更可能出现严重卒中(P2Y12抑制剂单药治疗：校正比值比[AOR]，1.43[95% CI，1.34-1.52]；P<0.001；DAPT：AOR，1.40[95% CI，1.33-1.47]；P<0.001)和住院死亡(P2Y12抑制剂单药治疗：AOR，1.55[95% CI，1.46-1.66]；P<0.001；DAPT：AOR，1.61[95% CI，1.53-1.71]；P<0.001)，相比使用阿司匹林单药治疗的患者。此外，这些患者出院回家、独立行走或出院时功能独立的可能性更低。相比之下，阿司匹林单药治疗组和无抗血小板治疗组之间的住院结局无统计学显著差异。
结论和相关性
在本研究的非抗凝相关脑出血患者队列中，P2Y12抑制剂(作为单药治疗或与阿司匹林联用)与更严重的卒中、住院死亡、更差的临床结局和功能恢复降低相关，相比阿司匹林单药治疗或无抗血小板治疗。
引言
P2Y嘌呤受体12(P2Y12)抑制剂，包括氯吡格雷、普拉格雷和替格瑞洛，在冠状动脉疾病、脑血管疾病和外周动脉疾病管理中发挥关键作用。尽管在预防缺血事件与出血并发症之间具有有利的风险-收益比，脑出血仍是P2Y12抑制剂最严重的并发症。先前关于接受P2Y12抑制剂治疗患者发生脑出血的研究规模有限或主要关注抗凝相关而非抗血小板相关脑出血。鉴于P2Y12抑制剂在临床实践中的广泛应用，加上出血发生时止血的实质性挑战，迫切需要更好地了解接受P2Y12抑制剂治疗时发生脑出血患者的临床特征和结局。
利用美国心脏协会/美国卒中协会(AHA/ASA)Get With The Guidelines–Stroke(GWTG-Stroke)注册数据，我们分析了接受各种抗血小板方案治疗时发生脑出血患者的临床特征和结局。我们旨在比较接受P2Y12抑制剂单药治疗、P2Y12抑制剂联合阿司匹林的双联抗血小板治疗(DAPT)、阿司匹林单药治疗或无抗血小板治疗的ICH患者之间的卒中严重程度、住院死亡率和功能结局。我们假设P2Y12抑制剂与非抗凝相关自发性脑出血患者更严重的卒中和更差的住院结局相关。
方法
数据来源
GWTG-Stroke是一项由AHA/ASA赞助的全国性卒中注册和质量改进计划。标准化数据收集包括患者人口统计特征、病史、出血前药物使用(包括抗血小板治疗)、诊断评估、脑成像结果、住院治疗和临床结局。先前的验证研究显示，注册数据录入与源文档通过病历审查具有高度准确性和一致性。参与GWTG-Stroke项目的医院获得机构人类研究批准，无需个别患者同意(符合45 CFR §46)，或其各自机构审查委员会的授权豁免和后续审查豁免。GWTG-Stroke数据用于临床护理和质量改进。数据共享协议要求其他研究人员访问数据需经过申请流程。IQVIA Inc作为项目的数据收集和协调中心，而杜克临床研究所作为数据分析中心，拥有协议分析去标识化数据用于研究目的。杜克大学机构审查委员会批准了本队列研究，并根据45 CFR §46.104豁免了患者知情同意。我们遵循加强流行病学观察性研究报告(STROBE)指南。
研究人群
研究纳入和排除标准详见图。简而言之，我们从2013年1月至2021年12月的GWTG-Stroke注册中确定了所有非抗凝相关自发性脑出血患者。我们排除了有口服抗凝剂指征(心房颤动病史[16.2%]或先前使用抗凝剂)、使用阿司匹林、氯吡格雷、普拉格雷或替格瑞洛以外的抗血小板药物、院内卒中、转至其他医院、擅自离院或入院时美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分缺失的患者。纳入患者和因NIHSS评分缺失被排除的患者基线特征见补充材料1中的eTable 1。
暴露
既往抗血小板治疗作为常规护理的一部分进行记录，定义为入院前7天内使用任何药物。我们将抗血小板治疗分为4个互斥类别：(1)P2Y12抑制剂单药治疗(氯吡格雷、普拉格雷或替格瑞洛)，(2)由P2Y12抑制剂(氯吡格雷、普拉格雷或替格瑞洛)加阿司匹林组成的DAPT，(3)阿司匹林单药治疗，(4)无抗血小板治疗。出于本研究目的，排除了磷酸二酯酶抑制剂(如双嘧达莫)或除阿司匹林外的非甾体抗炎药。
结局测量
主要结局为入院时卒中严重程度和住院死亡率。卒中严重程度通过NIHSS(评分范围：0-42，分数越高表示卒中越严重)测量，该量表已显示出与传统脑出血严重程度测量相当的预后效用。我们将严重卒中定义为初始NIHSS评分≥21分。尽管脑出血评分是卒中严重程度的有效分级量表，但由于缺失数据比例高(63.0%)，我们未报告脑出血评分。
次要结局包括住院死亡或转临终关怀的复合终点、出院回家、出血前可行走患者出院时独立行走以及出院时改良Rankin量表(mRS)评分。mRS是评估卒中患者功能结局的有效测量工具，评分范围为0至6，分数越高表示功能障碍越严重，6分表示死亡。我们将功能独立定义为出院时mRS评分为0-2。
统计分析
使用中位数(IQR)、均值(SD)和频率(百分比)描述连续和分类变量的分布。使用Pearson χ²检验比较分类变量，使用Kruskal-Wallis检验比较连续变量。我们使用多变量逻辑回归模型研究既往抗血小板治疗(暴露)与各结局之间的关联。将既往抗血小板治疗作为模型中的自变量，以阿司匹林单药治疗或无抗血小板治疗作为参考。
卒中严重程度模型(共同主要结局)针对GWTG-Stroke分析中先前确立的基线人口统计和出血前临床变量进行调整。由于卒中严重程度在入院时测量且不受住院治疗影响，因此仅针对基线人口统计和出血前临床变量进行调整，不包括任何医院特征。这些协变量包括年龄、性别、自我报告的种族和民族(由电子健康记录记录，通常在医院登记时由医务人员完成)、保险状况、到达模式、病史、出血前药物(如抗高血压药物、降胆固醇药物、糖尿病药物)和收缩压。纳入种族和民族是基于先前研究表明脑出血住院患者在护理过程和结局方面存在种族或民族差异。种族和民族类别包括亚裔、西班牙裔、非西班牙裔黑人、非西班牙裔白人和其他(美国印第安人或阿拉斯加原住民、夏威夷原住民或太平洋岛民，或未知)。
针对共同主要结局住院死亡率和所有次要结局的模型针对患者特征以及医院特征进行调整，包括教学医院状态、卒中中心指定状态、床位数、年度脑出血量和地理区域。鉴于更严重的卒中严重程度可能代表抗血小板治疗导致的血肿扩大后果，我们未在主要分析中纳入NIHSS评分，因为它可能作为中间变量而非混杂因素位于因果通路上。相反，我们在探索性分析中将NIHSS评分与其他协变量一起纳入，以估计P2Y12抑制剂与结局的关联，同时考虑基线卒中严重程度。由于在同一医院治疗的患者可能共享常见的临床实践、治疗方案和病例组合，忽略这种聚类可能导致低估标准误和I型错误膨胀。因此，我们使用广义估计方程拟合逻辑回归模型，采用复合对称协方差结构来考虑患者在医院内的聚类。
协变量缺失数据(例如，>5%)无实质性缺失，除保险状况和收缩压外。所有缺失协变量均根据Rubin规则使用多重插补方法在进入模型前进行插补。结局测量中除出院时行走状态和mRS评分外无缺失数据。这2个结局未进行插补，仅在完整病例中报告。
我们还进行了卒中严重程度和临床结局的探索性分析，按特定P2Y12抑制剂(氯吡格雷、普拉格雷和替格瑞洛单药治疗，或联合阿司匹林)分层。由于接受普拉格雷或替格瑞洛的患者数量相对较少，这些分析本质上是探索性的，未经风险调整。
所有统计分析均使用SAS 9.4版(SAS Institute)进行。所有P值均为双侧，P<0.05被认为具有统计学显著性。分析于2025年1月完成。
结果
基线特征
排除后，最终研究人群包括来自1,977家美国医院的252,691例自发性脑出血患者(图)。在无心房颤动病史或抗凝剂使用的脑出血患者中(中位[IQR]年龄67[56-78]岁；118,007名女性[46.7%]，134,684名男性[53.3%])，6,355例(2.5%)接受P2Y12抑制剂单药治疗(氯吡格雷：6,237例[98.1%]，普拉格雷：39例[0.6%]，替格瑞洛：79例[1.2%])，10,607例(4.2%)接受DAPT(氯吡格雷：10,061例[94.9%]，普拉格雷：150例[1.4%]，替格瑞洛：396例[3.7%])，63,299例(25.0%)接受阿司匹林单药治疗，172,430例(68.2%)出血前未接受抗血小板治疗(表1)。
按抗血小板方案分层的基线特征见表1。与接受阿司匹林单药治疗和无抗血小板治疗的患者相比，接受P2Y12抑制剂(单药和DAPT)的患者通常年龄更大，心血管危险因素患病率更高，包括既往卒中或短暂性脑缺血发作(TIA)(57.2%和49.3% vs 29.4%和16.1%；P<0.001)、冠状动脉疾病(38.5%和57.5% vs 22.0%和5.7%；P<0.001)、颈动脉狭窄(6.2%和8.6% vs 2.3%和0.5%；P<0.001)、糖尿病(41.9%和45.2% vs 34.4%和19.7%；P<0.001)、外周血管疾病(6.8%和9.5% vs 3.1%和1.0%；P<0.001)、高血压(86.8%和86.5% vs 83.7%和68.1%；P<0.001)、血脂异常(57.9%和64.4% vs 52.0%和24.3%；P<0.001)和心力衰竭(7.5%和10.6% vs 6.9%和2.7%；P<0.001)。类似地，与无治疗患者相比，接受阿司匹林单药治疗的患者年龄更大，心血管危险因素负担更重，表明各组之间存在与抗血小板处方决定基础相对应的心血管风险梯度。
卒中严重程度和既往抗血小板治疗
中位(IQR)入院NIHSS评分在P2Y12抑制剂单药治疗组为9(3-21)，DAPT组为8(2-21)，阿司匹林单药治疗组为7(2-18)，无抗血小板治疗组为9(2-20)(P<0.001)。P2Y12单药治疗的1,701例患者(26.8%)和DAPT的2,688例患者(25.3%)出现严重卒中(NIHSS评分≥21)，而使用阿司匹林单药治疗或无抗血小板治疗的患者分别为12,952例(20.5%)或39,970例(23.2%)(P<0.001)。经风险调整后，P2Y12抑制剂单药治疗(AOR，1.43；95% CI，1.34-1.52；P<0.001)、DAPT(AOR，1.40；95% CI，1.33-1.47；P<0.001)和无抗血小板治疗(AOR，1.07；95% CI，1.05-1.10；P<0.001)与相比阿司匹林单药治疗，严重卒中几率增加相关(表2)。
住院结局和既往抗血小板治疗
未调整住院死亡率在DAPT组最高(24.0%[2,547/10,607])，其次是P2Y12抑制剂单药治疗组(23.8%[1,511/6,355])、无抗血小板治疗组(16.8%[29,039/172,430])和阿司匹林单药治疗组(16.5%[10,416/63,299]；P<0.001)(表2)。经风险调整后，P2Y12抑制剂单药治疗(AOR，1.55；95% CI，1.46-1.66；P<0.001)和DAPT(AOR，1.61；95% CI，1.53-1.71；P<0.001)与相比阿司匹林单药治疗，住院死亡率增加相关。类似地，P2Y12抑制剂单药治疗(35.2%[2,240/6,355]；AOR，1.42；95% CI，1.34-1.51；P<0.001)和DAPT(33.3%[3,534/10,607]；AOR，1.43；95% CI，1.36-1.50；P<0.001)与相比阿司匹林单药治疗(26.0%[16,430/63,299])，死亡或转临终关怀复合终点几率更高。相比之下，阿司匹林单药治疗组和无抗血小板治疗组之间的住院结局无统计学显著差异。
在P2Y12抑制剂单药治疗或DAPT相关的脑出血患者中，23.1%(1,467/6,355)或24.5%(2,594/10,607)出院回家，27.3%(978/3,580)或30.2%(1,889/6,262)保持独立行走，13.1%(622/4,732)或14.9%(1,173/7,871)出院时实现功能独立(mRS评分0-2)。经风险调整后，P2Y12抑制剂相关的脑出血与相比阿司匹林单药治疗，出院回家、独立行走和出院时功能独立几率降低相关。即使在进一步调整NIHSS评分后(补充材料1中的eTable 2)，观察到的关联仍然存在。然而，调整NIHSS评分后幅度减弱，表明初始卒中严重程度可能作为P2Y12抑制剂使用与结局之间关联的部分中介因素。
既往P2Y12抑制剂类型(探索性分析)
基线特征见补充材料1中的eTable 3。按特定P2Y12抑制剂分层的卒中严重程度和临床结局见表3。中位(IQR)NIHSS评分在普拉格雷单药治疗组最高(13[3-18])，其次是替格瑞洛单药治疗组(11[3-22])、氯吡格雷单药治疗组(9[3-22])、普拉格雷加阿司匹林DAPT组(9[1-22])、氯吡格雷加阿司匹林DAPT组(8[2-21])和替格瑞洛加阿司匹林DAPT组(6[2-19])。未调整住院死亡率在普拉格雷单药治疗组最高(35.9%[14/39]；95% CI，20.8%-51.0%)，其次是普拉格雷加阿司匹林DAPT组(30.0%[45/150]；95% CI，22.7%-37.3%)、替格瑞洛单药治疗组(25.3%[20/79]；95% CI，15.7%-34.9%)、氯吡格雷加阿司匹林DAPT组(24.0%[2,419/10,061]；95% CI，23.2%-24.9%)、氯吡格雷单药治疗组(23.7%[1,477/6,237]；95% CI，22.6%-24.7%)和替格瑞洛加阿司匹林DAPT组(21.0%[83/396]；95% CI，17.0%-25.0%)(P<0.001)。
讨论
在本项252,691例非抗凝相关自发性脑出血住院分析中，我们发现约1/15患者出血事件前使用P2Y12抑制剂(单独或联合阿司匹林)。我们的研究结果表明，接受P2Y12抑制剂单药治疗或DAPT的患者相比接受阿司匹林单药治疗或无抗血小板治疗的患者，出现严重卒中、死亡率增加和功能结局更差的几率显著更高。尽管脑出血管理已取得进展，但临床结局仍然较差，1/4患者出现住院死亡，1/3患者出院时死亡或需临终关怀。这些发现强调迫切需要为这一临床挑战性患者群体制定管理策略。
抗血小板治疗是预防和治疗动脉粥样硬化性心血管疾病的基石。特别是，P2Y12抑制剂与阿司匹林的联合已成为多种疾病的标准化治疗方案，包括急性冠脉综合征、经皮冠状动脉介入治疗、颈动脉支架置入术、近期轻度缺血性卒中和高危TIA。此外，P2Y12抑制剂单药治疗常作为心血管疾病一二级预防中阿司匹林的替代方案。虽然P2Y12抑制剂在降低血栓事件方面已被证明有效，但与阿司匹林联合使用时的主要局限是出血风险增加，包括潜在的灾难性并发症——脑出血。
Clopidogrel vs Aspirin in Patients at Risk of Ischemic Events(CAPRIE)试验和2项荟萃分析表明，P2Y12抑制剂单药治疗与阿司匹林单药治疗相比，颅内出血风险更低。相比之下，与阿司匹林单药治疗相比，氯吡格雷加阿司匹林的DAPT在6项心血管或脑血管疾病随机临床试验的患者水平荟萃分析中，使颅内出血风险增加42%。类似地，替格瑞洛加阿司匹林与阿司匹林单药治疗相比，颅内出血风险更高。虽然绝对风险仍然较低——如在THEMIS-PCI试验中所示，延长DAPT显示颅内出血年发生率为0.2%-0.3%——但由于P2Y12抑制剂在临床实践中的广泛应用，全球影响可能相当大。
先前研究已探讨抗血小板治疗与脑出血结局之间的关联。然而，由于P2Y12抑制剂相关脑出血数量较少，这些研究未区分特定抗血小板药物，而是将其广泛归类为单药与双药治疗或阿司匹林与非阿司匹林抗血小板治疗。在我们的非抗凝相关出血分析中，P2Y12抑制剂相关脑出血并不罕见，占每15例非创伤性脑出血中的1例。总体而言，接受抗血小板治疗的患者心血管风险概况更高，表现为年龄较大和合并症负担增加，相比无抗血小板治疗的自发性脑出血患者。尽管P2Y12抑制剂组和阿司匹林单药治疗组之间的基线特征差异较小，但P2Y12抑制剂单药治疗和DAPT均与相比阿司匹林单药治疗，严重卒中几率增加(40%-43%)和住院死亡率增加(55%-61%)独立相关。
不同抗血小板方案之间观察到的结局差异可能由其不同的药理机制解释。阿司匹林抑制环氧化酶通路，而P2Y12抑制剂特异性阻断二磷酸腺苷诱导的血小板聚集。DAPT中阿司匹林和P2Y12抑制剂的组合可能在血小板抑制方面产生协同效应，当出血发生时，可能导致脑出血扩大的风险增加，进而导致不良结局。随着新证据表明在急性冠脉综合征、轻度卒中和高危TIA中缩短DAPT持续时间可降低出血风险，需要进一步研究评估在证据尚不确定的情况下限制DAPT持续时间的影响。
我们观察到DAPT患者和P2Y12抑制剂单药治疗患者之间的卒中严重程度和结局差异较小。尽管DAPT提供更强效的血小板抑制，但这些发现可能反映了两组之间基础心血管风险概况的差异。接受DAPT的患者冠状动脉疾病患病率更高(57.5% vs 38.5%)，但既往卒中或TIA患病率较低(49.3% vs 57.2%)，相比接受P2Y12抑制剂单药治疗的患者。这些差异可能与治疗指征和脑出血前治疗持续时间的变化相对应(例如，轻度卒中或TIA后或药物洗脱支架后较短期DAPT vs 长期P2Y12抑制剂单药治疗)。需要具有影像学终点和纵向治疗暴露数据的未来研究，以阐明P2Y12抑制剂单药治疗和DAPT与脑出血严重程度和结局的关联。
与未接受抗血小板治疗的患者相比，接受阿司匹林单药治疗的患者卒中严重程度增加的矛盾发现可能是多因素的。未接受治疗的患者通常较年轻，心血管合并症较少，表明与接受阿司匹林单药治疗的老年慢性脑血管疾病患者相比，可能存在脑储备、血管病理(如动静脉或海绵状畸形等结构性病变)和出血部位分布的潜在差异。然而，由于缺乏包括血肿体积、位置和血肿扩大存在的神经影像学数据，这些解释应被视为假设生成性的，需要进一步研究。
此外，三组比较显示抗血小板暴露和脑出血之间存在临床意义的梯度。尽管抗血小板治疗初治患者相比接受阿司匹林单药治疗的患者NIHSS评分更高，但住院死亡率相似，且显著低于接受P2Y12抑制剂的患者。初始严重程度和结局之间的这种差异支持阿司匹林在脑出血背景下的相对安全特性，并与P2Y12抑制剂观察到的更差结局形成对比。观察到的各治疗类别之间的这些独特临床概况和结局模式可能有助于解释先前研究中相互矛盾的结果，这些研究将所有抗血小板药物归为单一暴露类别，其中一些研究表明结局更差，而其他研究未发现统计学显著差异。
虽然许多患者可能因其基础疾病适当接受抗血小板治疗，但P2Y12相关脑出血的管理由于缺乏明确的治疗选择而面临重大挑战。当前指南警告不要对服用阿司匹林的脑出血患者进行血小板输注(如果未进行手术)，基于PATCH试验的证据。P2Y12抑制剂的抗血小板作用无法通过血小板输注逆转。截至目前，尚无P2Y12抑制剂的商业逆转剂。与氯吡格雷和普拉格雷不同，替格瑞洛可逆地结合P2Y12受体。特定逆转剂bentracimab目前正在进行后期临床研究。我们的探索性分析表明，不同P2Y12抑制剂类型的卒中严重程度和结局存在差异。尽管这些发现并非结论性，因为接受普拉格雷或替格瑞洛的患者数量相对较少，且亚组间基线特征差异限制了直接比较，但这些数据可作为历史对照，并可能为未来评估P2Y12抑制剂逆转剂安全性和有效性的临床试验设计提供信息。此外，我们排除了有口服抗凝剂指征的患者，因为抗凝剂相关脑出血与抗血小板相关脑出血在病理生理过程、血肿特征、管理和结局方面不同。我们队列中心房颤动患者比例(16.2%)与先前脑出血注册(例如，GWTG-Stroke队列中15.9%；安大略队列中10.8%)报告的比例相当，支持我们研究人群的代表性。未来研究需要评估先前抗血栓治疗在心房颤动和脑出血患者中的作用。
局限性
我们的研究存在局限性。首先，本分析的观察性质引入了残余混杂的可能性，尽管进行了风险调整。其次，GWTG-Stroke注册缺乏详细的神经影像学数据。血肿体积、位置、血肿扩大存在、脑室内出血和"点征"等信息可为P2Y12抑制剂与脑出血严重程度和结局的关联提供更直接的见解。然而，我们的发现仍为P2Y12抑制剂相关脑出血的临床特征和结局提供了有价值的临床见解，特别是考虑到个体水平上脑出血的低发生率风险。例如，在THEMIS试验中，需要3年以上时间才能在9,652名接受DAPT的队列中识别出70例颅内出血。
第三，我们对先前抗血小板治疗的定义包括脑出血前7天内给予的任何药物，但未捕捉最后一次用药的具体时间。虽然一些患者可能已停用抗血小板药物，可能影响卒中严重程度和结局，但这种停用更可能表现为缺血而非出血事件。第四，大多数接受P2Y12抑制剂单药治疗或DAPT的患者使用氯吡格雷。由于我们研究中接受普拉格雷或替格瑞洛治疗的患者数量较少，按P2Y12抑制剂类型分层的发现应解释为假设生成性而非确认性。第五，排除NIHSS评分缺失的患者可能引入选择偏倚并降低普遍性。我们比较了纳入患者和因NIHSS评分缺失被排除的患者的基线特征，观察到组间差异较小。然而，临床医生不太可能根据出血前抗血小板治疗状态有选择性地记录NIHSS评分。因此，尽管不能排除某些选择偏倚，但与抗血小板暴露相关的实质性偏倚不太可能。
第六，GWTG-Stroke注册中不可用关于护理退出决策的信息，这可能影响观察到的死亡率。因此，可能存在残余混杂。第七，注册仅包含住院数据，未捕获出院后结局，如90天或1年mRS评分。需要纳入纵向随访的未来研究，以更好地表征脑出血后的长期功能结局。第八，我们的数据来源于参与GWTG-Stroke项目的医院，超过85%的患者在教学医院、初级或综合卒中中心接受治疗。虽然这种方法可能限制普遍性，但该注册捕获了美国76.6%的新发卒中住院。
结论
在本项非抗凝相关脑出血患者的注册队列研究中，先前使用P2Y12抑制剂(作为单药治疗或与阿司匹林联用)与严重卒中、更差的临床结局(包括住院死亡率增加)和功能恢复降低相关，相比接受阿司匹林单药治疗或无抗血小板治疗的患者。这些发现强调迫切需要进一步研究，以确定P2Y12抑制剂相关脑出血的最佳管理策略。
【全文结束】