在报告观察性研究结果时，我们会写"重度抑郁症(MDD)与特征X相关"。将"特征X"替换为例如2型糖尿病或体重指数(BMI)，这仅仅意味着抑郁症患者比没有抑郁症的人更可能患有糖尿病或更高的BMI。但这并不能告诉我们哪个因素在先：抑郁症是特征X的风险因素还是特征X的结果？
随机对照试验(RCTs)可以提供关于因果关系的答案。但RCTs并不总是可行或合乎伦理：我们不能人为增加人们的BMI来观察他们是否会患上抑郁症。因此，研究者开发了利用观察数据的创新方法来推断人类特征之间的潜在因果关系。其中一种方法是孟德尔随机化(MR；参见Crick 2023和Souama 2025以及Sanderson等2022年的博客)。这种方法利用在受孕时随机分配的遗传数据，自然地将人们"随机分配"到更高或更低的MDD等特征风险中。通过比较这些组之间的结果，我们可以获得关于潜在因果关系的线索。
然而，MR并不是完美的RCT。即使使用家庭数据（条件更受控制），"其他条件都相同"这一关键假设也只是部分成立。在一般人群中，其他因素可能会干扰。尽管如此，通过精心设计和分析，MR可以提供关于因果关系的有用线索。Pasman等人(2025)在其最近的研究中就是这样做的，他们以前所未有的规模应用MR研究MDD与100多种特征之间的潜在因果关系。
Pasman等人的这项研究以前所未有的规模应用孟德尔随机化，以确定抑郁症的可能原因和后果。
方法
Pasman等人应用MR测试了MDD与从200多种可能的抑郁症风险因素或后果中选出的137种特征之间的因果联系。
对于89种特征，应用了"两样本"MR(TSMR)。这使用了来自大型全基因组关联研究(GWAS)的数据，这些研究估计了数百万遗传变异对人类特征的影响。例如，MDD的遗传基础数据来自一项包括166,773例病例和507,679名对照的GWAS。
对于另外48种特征，由于之前没有GWAS可用，使用"单样本"MR方法(OSMR)分析了它们与MDD的关系。这将遗传数据与同一研究样本中的实际特征和MDD测量结果结合起来。这里使用了UK Biobank队列的105,567名参与者的数据。两种因果方向都进行了测试：从MDD到其他特征，以及从其他特征到MDD。
结果
MR分析揭示了MDD与多种特征之间广泛的潜在因果联系，这些特征涵盖了躯体疾病、炎症、代谢、身体活动、风险行为和社会经济因素。TSMR分析确定了57个从MDD到其他特征的因果联系和27个反向的因果联系，其中有26个重叠。这表明潜在的双向联系，即这些特征可能同时作为MDD的风险因素和后果。
需要注意的是，MR估计反映的是MDD的"易感性"——即发展抑郁症的潜在遗传风险——而不是其完整的临床表现。MR并不追踪某人是否实际患上该疾病，而是估计MDD遗传风险的增加如何影响其他特征。因此，结果应被解释为MDD易感性对这些特征的潜在因果效应，无论MDD是否完全发展。这有助于避免误解MR显示了从患有MDD到后续结果的直接轨迹。
MDD易感性的潜在因果效应包括：
- 几乎所有躯体疾病风险增加，例如胃食管反流病、肠易激综合征、克罗恩病、外周和冠状动脉疾病。
- 自杀死亡风险。
- C反应蛋白测量的炎症水平升高。
- 锌补充剂摄入增加。
对于可能同时作为MDD风险因素或后果的特征，发现了双向联系。这些特征包括失眠、认知功能降低和教育程度、BMI增加和2型糖尿病、几乎所有功能性指标（例如更高的孤独感和残疾）以及风险行为（例如吸烟可能性更高）。
OSMR分析进一步支持了MDD易感性与负面功能性结果之间的双向因果联系，包括住院风险增加以及对健康不满程度升高和日常生活重要活动（例如移动和自理能力）中的残疾程度升高。
所有结果都辅以广泛的敏感性分析，旨在确定报告结果的稳健性。
抑郁症的遗传风险似乎具有广泛的影响，影响身体健康、行为和日常功能，某些特征表现出双向作用。
结论
Pasman等人(2025)的研究以前所未有的规模应用MR分析，检查了MDD与100多种特征之间的潜在因果关系，涵盖了该疾病的危险因素和后果。分析揭示了MDD与多个领域特征之间潜在的因果（且通常是双向的）联系，包括躯体疾病、炎症、代谢、身体活动、风险行为和社会经济因素。
综合来看，这些发现表明抑郁症的遗传风险与广泛的健康、功能和心理社会结果相关。特别是，作者强调了这些发现：
突显MDD作为跨越医学、功能和心理社会领域的交叉风险因素。
抑郁症易感性跨越多个领域，将心理健康与医学、功能和社会结果联系起来。
优势和局限
这项研究有几个重要优势。基于先前文献精心选择了大量相关特征，并以强大的方法学严谨性进行了MR分析。然而，文章主要部分没有直接解决的两个限制我想在此强调。
第一个限制是所有依赖遗传数据的研究共有的——绝大多数数据来自欧洲血统的样本。这意味着本研究的发现可能不适用于具有不同祖先和文化背景的人群。BMI提供了一个明确的例子：与之前使用欧洲样本的MR研究一致，Pasman等人发现较高的BMI可能会增加发展MDD的风险。然而，其他研究表明，在东亚血统样本中呈现相反的模式，即由基因驱动的BMI增加与MDD风险降低相关（Meng等，2024）。
第二个限制涉及对MR结果进行有效解释所需的关键假设。当使用MDD等复杂特征作为风险因素时，这些假设特别难以评估。一个核心假设称为"排除限制"，要求MR中使用的遗传变异仅通过感兴趣的风险因素影响结果。这一假设对于简单特征（如特定蛋白质的血液水平）相对合理，因为涉及的遗传变异相对较少且其生物途径定义明确。相比之下，MDD受数百个与多个基因、功能、途径和特征相关的遗传变异影响。然而，与MDD关联最强的一些遗传变异也与BMI相关（Adams等，2025）。在这种情况下，评估排除限制假设极其困难；即使Pasman等人进行的敏感性分析未能发现其违反的证据。因此，在将复杂多基因特征用作风险因素时，对MR分析结果的解释需要格外谨慎。
总体而言，本研究的发现，特别是那些将MDD测试为风险因素的发现，需要通过使用不同方法解决相同研究问题的独立研究进行进一步验证，这一重要的科学过程称为"三角测量"（Treur等，2024）。
抑郁症的遗传研究需要谨慎解释，特别是对于复杂特征和多样化人群。
对实践的启示
本研究的发现对临床实践没有直接影响，但它们提供了重要且高度相关的指示，可能有助于塑造抑郁症护理的未来。该研究支持流行病学研究长期以来的发现：抑郁症不仅影响心理健康，还影响身体健康、功能和社交福祉。这有助于解释为什么抑郁症预计到2030年将成为残疾的主要原因之一，对社会和公共卫生系统产生重大影响。
除心理健康外，MDD增加了发展冠状动脉疾病和2型糖尿病等身体疾病的风险，这导致了抑郁症和其他精神障碍患者的超额死亡率。本研究的结果表明，这种联系可能是因果关系，MDD的遗传易感性也影响多种躯体疾病。这些考虑应鼓励我们将抑郁症重新概念化为一种全身性而非仅限于大脑的系统性疾病，其评估和治疗不能与身体健康管理的交织管理分开。
多个特征同时作为MDD风险因素和后果之间的广泛因果联系再次突显了该疾病的复杂多因素性质。任何在人群水平上预防或减少其影响的尝试都需要解决多个维度——从生物学（例如，代谢健康），到生活方式（例如，身体活动，减少吸烟）和社会因素（例如，孤独感）。
最后，Pasman等人的研究为未来研究提供了一个有用的路线图。MR结果不是因果关系的决定性证明，但我们被观察性研究结果所淹没，这些结果表明"抑郁症与特征X相关"，而我们资源有限，无法对此进行稳健测试。然而，Pasman等人的发现代表了一个宝贵的资源，可以优先考虑对MDD具有更强潜在因果效应证据的风险因素用于干预研究，可能排除那些潜力较低的风险因素。
抑郁症是一种全身性疾病，其原因和后果复杂，跨越健康和社会系统。
利益声明
Yuri Milaneschi – 在两家精神病学部门在同一个独特机构（阿姆斯特丹大学医学中心）合并后，Yuri Milaneschi成为了该研究第一作者的同事。尽管如此，Yuri之前并未参与此处介绍的研究或其同行评审评估。
编辑
由Éimear Foley编辑。在编辑阶段，人工智能工具协助了语言润色和格式化。
主要论文
Pasman, Joëlle A., Bergstedt, Jacob, Harder, Arvid, Gong, Tong, Xiong, Ying, Hägg, Sara, Fang, Fang, Treur, Jorien L., Choi, Karmel W., Sullivan, Patrick F., & Lu, Yi. (2025). An encompassing Mendelian randomization study of the causes and consequences of major depressive disorder. Nature Mental health, 3(9), 1002–1011.
其他参考文献
Major Depressive Disorder Working Group of the Psychiatric Genomics Consortium. Electronic address: [email protected]; Major Depressive Disorder Working Group of the Psychiatric Genomics Consortium. Trans-ancestry genome-wide study of depression identifies 697 associations implicating cell types and pharmacotherapies. Cell. 2025 Feb 6;188(3):640-652.e9.
Meng, X., Navoly, G., Giannakopoulou, O., Levey, D. F., Koller, D., Pathak, G. A., Koen, N., Lin, K., Adams, M. J., Rentería, M. E., Feng, Y., Gaziano, J. M., Stein, D. J., Zar, H. J., Campbell, M. L., van Heel, D. A., Trivedi, B., Finer, S., McQuillin, A., Bass, N., … Kuchenbaecker, K. (2024). Multi-ancestry genome-wide association study of major depression aids locus discovery, fine mapping, gene prioritization and causal inference. Nature genetics, 56(2), 222–233.
Sanderson, E., Glymour, M. M., Holmes, M. V., Kang, H., Morrison, J., Munafò, M. R., Palmer, T., Schooling, C. M., Wallace, C., Zhao, Q., & Smith, G. D. (2022). Mendelian randomization. Nature reviews. Methods primers, 2, 6.
Treur JL, Lukas E, Sallis HM, Wootton RE. A guide for planning triangulation studies to investigate complex causal questions in behavioural and psychiatric research. Epidemiol Psychiatr Sci. 2024 Nov 7;33:e61.
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