一项针对47万名老年人的研究表明，大多数阿尔茨海默病和近一半的所有类型痴呆症与载脂蛋白E（APOE）基因的变异相关。
伦敦大学学院（University College London）的迪伦·威廉姆斯博士（Dylan Williams, PhD）及其合著者在《npj Dementia》期刊中报告，在四项队列研究中，APOE3和APOE4等位基因与71.5%至92.7%的阿尔茨海默病病例相关。在所有原因导致的痴呆症中，这两种等位基因与44.4%至45.6%的病例相关。
该研究以APOE2（一种对阿尔茨海默病具有保护作用的变异体）为参照评估风险。威廉姆斯在声明中表示："我们长期以来低估了APOE基因对阿尔茨海默病负担的贡献。"
尽管APOE4变异体被公认为有害，他指出："如果没有常见APOE3等位基因的额外影响，许多疾病将不会发生，而APOE3通常被错误地认为在阿尔茨海默病风险方面是中性的。当我们考虑APOE3和APOE4的贡献时，我们可以看到APOE可能在几乎所有阿尔茨海默病中都发挥作用。"
APOE基因有三种等位基因——APOE2、APOE3和APOE4。所有人都有两个APOE基因，导致六种可能的变异组合。其中APOE3变异体最为常见。
携带至少一个APOE4等位基因的人患阿尔茨海默病的风险更高。携带两个等位基因的人风险最高，这导致一些研究人员认为APOE4纯合子可能代表一种独特的、由基因决定的阿尔茨海默病形式。
威廉姆斯强调，阿尔茨海默病和其他痴呆症并非 solely 由APOE基因引起。他指出，大多数携带APOE3和APOE4的人"在正常寿命期内不会患上痴呆症，因为存在与其他遗传和环境风险因素的复杂相互作用"。
他补充道："了解什么因素可以改变人们从APOE基因继承的风险，是痴呆症研究人员需要应对的另一个关键问题。"例如，《柳叶刀》（Lancet）痴呆症委员会建议，通过改善可调节的风险因素，近一半的痴呆症发病率可以得到预防或延迟。
伦敦大学学院的吉尔·利文斯通医学博士（Gill Livingston, MD，未参与此项研究）指出："虽然任何APOE3和APOE4变异体的风险都较高，但这些基因并不会使阿尔茨海默病不可避免，而且98%以上没有痴呆症的人也携带其中一种基因。"
利文斯通在英国科学媒体中心（U.K. Science Media Center）网站上表示："我们从其他工作中知道，即使是携带更高风险APOE4变异体的人，如果解决其他可调节的风险因素，也能降低风险。作者在分析中没有考虑这些因素。"
日内瓦大学（University of Geneva）的遗传学家蒂莫西·弗雷林博士（Timothy Frayling, PhD）补充道，声称大多数阿尔茨海默病病例没有APOE的贡献就不会发生，有点像说大多数道路交通事故死亡没有汽车的贡献就不会发生。"如果人们携带该基因的风险版本，不应感到担忧，因为我们99.4%的人都携带，"他写道。
威廉姆斯及其同事评估了来自四个队列的数据，以估计临床诊断的阿尔茨海默病、阿尔茨海默病神经病理学以及所有原因导致的痴呆症在多大程度上可归因于APOE变异体。
研究人员分析了英国生物银行（U.K. Biobank）队列中171,105名老年人和芬兰基因库研究（FinnGen）中289,150名老年人的电子健康记录数据，以确定阿尔茨海默病和所有原因导致的痴呆症诊断。他们还检查了A4临床试验（A4 trial）中4,415名参与者的基线淀粉样蛋白PET扫描，并分析了阿尔茨海默病遗传学联盟（Alzheimer's Disease Genetics Consortium, ADGC）中5,007名参与者的尸检确认的阿尔茨海默病病例和对照数据，以提供全面的视角。
威廉姆斯及其合著者指出："没有神经病理学确认的临床诊断阿尔茨海默病通常被误分类（与其他痴呆原因的鉴别诊断是一个主要问题），而体内阿尔茨海默病神经病理学的存在并不总是意味着个体将发展为痴呆症。"
尸检确认的阿尔茨海默病ADGC队列中，可归因于APOE3和APOE4变异体的病例比例最高（92.7%，95%置信区间81.4%-96.5%）。APOE4等位基因占ADGC病例的56.9%，而35.8%可归因于APOE3。
很少有研究评估APOE是否可以作为治疗靶点。LX1001是一种基因疗法，使用病毒载体将APOE2表达驱动到APOE4纯合子的中枢神经系统，最近在I/II期临床试验（phase I/II trial）中显示出希望。
研究人员承认，该研究有几个局限性。样本中大多数是欧洲血统的人，结果可能不适用于其他种族群体。
可归因分数估计也对研究特征敏感，如随访期、结果确定程度和选择偏差。"这些可能在两个方向上影响估计，"威廉姆斯及其合著者指出。
这项工作得到了英国医学研究理事会（U.K. Medical Research Council）资金的支持。威廉姆斯获得了英国阿尔茨海默病研究（Alzheimer's Research U.K.）高级研究员职位的支持。合著者获得了挪威研究理事会（Norwegian Research Council）拨款、英国研究机构未来领袖研究员（U.K. Research Institute Future Leaders fellowship）职位、芬兰研究理事会（Research Council of Finland）拨款、西格丽德·尤塞柳斯基金会（Sigrid Juselius Foundation）以及东芬兰大学（University of Eastern Finland）战略神经科学资金的支持。
利文斯通领导《柳叶刀》关于痴呆症预防、干预和护理的委员会（Lancet Commission on dementia prevention, intervention, and care）。
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