一项新研究发现，脂蛋白(a)水平升高可能使某些患者死于心血管疾病的风险增加高达230%。
（若您对脂蛋白(a)不熟悉，可参考此前的综述文章）
由于脂蛋白(a)被认为约90%由基因决定——且是动脉粥样硬化的致病风险因素——您可能会将此视为宿命论消息：即若生来携带错误基因，便注定陷入困境。
但我并不认同。
我甚至愿以真心打赌——字面意义上，因我本人就携带高Lp(a)，承蒙父亲遗传所赐。
专业术语预警
在深入细节前，我需提醒您：本文将出现专业术语。
我们将遇到"超氧化物"、"内皮一氧化氮合酶"和"四氢生物蝶呤"等术语。
但我确信您能理解，我会尽力以通俗易懂的方式解释所有内容，配以图表且不丢失关键细节。
若您能跟随阅读——而我相信您一定可以——到结尾时您将理解我的应对策略，明白我为何持乐观而非悲观态度。届时您会感到自豪，您将见证这一过程。
让我们采集动脉样本并深入观察
研究人员对1,027名患有严重冠状动脉疾病且接受心脏手术的患者（中位年龄67岁）进行了研究。
这一场景使他们得以获取动脉样本，直接观察血管壁内部真实发生的情况。
传统观点认为，Lp(a)及相关分子通过物理性附着于动脉壁、渗入其中，实质上"播种"斑块，从而促进动脉粥样硬化。
这完全符合标准的"脂质-心脏假说"和"滞留反应模型"，该模型主张起始事件是胆固醇富集脂蛋白（包括Lp(a)或LDL颗粒）在动脉壁中的滞留。
滞留后，这些颗粒引发下游细胞反应——尤其是炎症——驱动斑块形成与进展。
但正如您在StayCurious代谢探索之旅中所发现的，真相总蕴含更多细节……
升高的Lp(a)与动脉中超氧化物(O₂•)水平升高相关
研究人员发现，Lp(a)水平较高的患者，其动脉中超氧化物(O₂•)分子水平也较高。
没错，尽管名字霸气，它绝非分子界的超人。
它不是英雄——而是反派。
O₂•是一种活性氧，是代谢的副产物，行为如同瓷器店里的疯牛，在细胞内四处乱撞造成损伤。
这种损伤引发氧化应激和炎症——这些核心病理过程可驱动动脉粥样硬化。
本研究中，研究人员观察到明确关联：Lp(a)水平越高，动脉O₂•水平越高。
下一个问题是：为何如此？
内皮一氧化氮合酶(eNOS)及其助手登场
O₂•可通过多种方式生成，但研究人员锁定了一种主要机制——请做好准备——您确定准备好了吗？
那就是"内皮一氧化氮合酶(eNOS)因血管四氢生物蝶呤生物利用度降低而解偶联"。
没错，快速说五遍（若能完成，您的最大摄氧量可能极佳！）但请相信，这完全可理解。
真相如下……
一氧化氮是由血管内壁细胞生成的信号分子。
它帮助血管舒张，维持健康血流，对心血管健康至关重要。一氧化氮水平低绝非好事。
eNOS正是生成一氧化氮的酶。
但它无法单独完成此任务。它需要一种辅助分子——辅因子——称为四氢生物蝶呤(BH4)。eNOS正常功能必需BH4。
*图解1/4：eNOS催化精氨酸与氧气反应生成瓜氨酸和一氧化氮(NO)。此反应需要四氢生物蝶呤(BH4)作为辅因子。
研究人员发现，高Lp(a)水平与血管壁中较低BH4水平相关，意味着eNOS无法有效工作。
具体而言，eNOS发生"解偶联"，本质上功能崩溃，停止生成一氧化氮。
目前理解如何？
Lp(a) → BH4降低 → eNOS失活 → 一氧化氮减少。
*图解2/4：Lp(a)降低BH4水平，导致eNOS"解偶联"，生成有害超氧化物(O₂•)而非有益一氧化氮(NO)。
仅此一项已具危害性。
但雪上加霜的是：当eNOS解偶联时，原本用于生成一氧化氮的原料会被重新导向生成O₂•。
因此，血管遭受双重打击：一氧化氮减少（保护作用丧失）和O₂•增多（损伤加剧）。
术语回顾：
- 一氧化氮(NO)：血管生成的保护血管健康的分子
- eNOS：生成一氧化氮(NO)的酶
- 四氢生物蝶呤(BH4)：支持eNOS活性的关键因子
- 超氧化物(O₂•)：BH4水平下降时产生的有害活性氧
- Lp(a)：降低BH4水平并增加O₂•水平的脂蛋白颗粒
- 您：希望尚未困惑
理解了吗？是否仍跟得上？
更糟的情况还在后面……
O₂•可进一步消耗BH4，从而引发恶性循环——解偶联加剧、超氧化物更多、一氧化氮更少。
这种局部失控过程有助于解释为何高Lp(a)患者风险会急剧膨胀（抱歉，双关语），导致心血管疾病死亡风险增加230%。
但我已表明持乐观态度，且坚持这一立场——因为理解是第一步，解决方案则是二至四步。
*图解3/4：超氧化物(O₂•)本身可降低BH4水平，刺激恶性循环。
在本文剩余部分，Stay Curious高级会员将深入探讨：
生物学解决方案：可能有助于打破此恶性循环的饮食干预
三个关键事项的简明清单，可能减少——甚至彻底消除——高Lp(a)相关风险。
快速说明两点，然后转向更积极内容。
注意1：调整O₂•因素
当研究人员在模型中调整动脉内O₂•生成因素后，Lp(a)的风险信号失去统计学显著性。
这不意味O₂•解释一切，但综合数据清晰展示了Lp(a)驱动心血管风险的因果级联，其特异性和精确度堪称文献中前所未见。
注意2：独立于ApoB
多项分析表明，这些关系独立于ApoB水平。
作者强调道：
"Lp(a)相关的动脉O₂•生成独立于ApoB，表明Lp(a)不仅是氧化低密度脂蛋白胆固醇在动脉壁中有害作用的被动通道，而是直接促进血管氧化应激。"
"我们已证明Lp(a)与心血管死亡风险增加的因果关联同样独立于ApoB，并通过增加动脉O₂•生成实现。"
若感觉拗口，简化版为：此故事远比单纯的"更多致动脉粥样硬化颗粒"复杂——且有趣得多。
仅靠ApoB测试无法完全捕捉，尽管ApoB目前是心脏病学家和脂质学家的宠儿。
"仅测量ApoB"虽成流行语……但本文提醒我们ApoB并非整个故事。
从Lp(a)宿命论到乐观主义
现在进入我持乐观态度的部分——生理学洞察遇见生物学解决方案，代谢掌控展现真实效用。
但首先，快速回顾我们在先前StayCurious代谢文章中强调的内容：Lp(a)相关风险持续显示为情境依赖性。
例如，在上一篇相关文章中，我们指出腰臀比低——腹部脂肪少和内脏脂肪低的指标——的人群，其高Lp(a)风险往往被减弱甚至消除。
这已令人鼓舞。
但让我们超越用绳子或卷尺测量的内容。让我们聚焦动脉本身——探讨酮体代谢。
没错，就是生酮饮食中的酮体代谢。
酮体恢复BH4并打破恶性循环
当限制碳水化合物或禁食时，肝脏将脂肪转化为酮体，尤其是β-羟基丁酸(βHB)。
- βHB的一项被低估的能力是提升一种称为NADPH的分子水平。
- NADPH可再生BH4——具体而言，能将BH4的氧化分解产物(BH2)转化回活性BH4，即eNOS必需的辅因子。
这至关重要，因为实际上，酮症可能帮助恢复血管壁内局部eNOS活性：
- 打破恶性循环
- 提升一氧化氮生成
- 改善血管功能
- 减少O₂•生成。
简言之，酮体是能够——至少理论上——解开高Lp(a)驱动的氧化应激循环的分子。
此外，βHB可能通过其他途径减少O₂•：通过改变线粒体氧化还原流（包括减少逆向电子传递[R.E.T.]），并利用NADPH可用性增强内源性抗氧化系统以中和已形成的O₂•。（详情见Norwitz等人2019年的图3）
因此我们再次面临"双重打击"——但此次方向相反：
更多一氧化氮，更少超氧化物，以及对剩余超氧化物更强的防御能力。坦白说，这更接近三重打击！
*图解4/4：酮体(βHB)可再生BH4水平，促进局部NO生成并减少O₂•生成。此外，βHB能减少其他来源（逆向电子传递）的O₂•生成，并强化抗氧化防御。
暂停！为自己喝彩。
若您愿意，暂时退后一步审视上方图解。
注意其复杂性——因为确实复杂……但您能够理解。（至少，若我尽到职责的话。）
您应为此感到由衷满意。我无法进入您的大脑为您建立新的神经连接。您必须带着好奇与努力亲自构建。
因此，若您已理解上述内容……我必须说：干得好。真的。请自豪！
注意事项：临床"证据"尚缺
现在，我需说明：我在此阐述的内容在临床意义上属于推测。这些通路在生物学上真实且确立，但酮症能否完全逆转血管壁中Lp(a)相关损伤仍属未知。
这是生物医学科学的前沿问题。
若要我最佳猜测，我认为酮症将在化解Lp(a)隐患方面取得实质性进展，即使无法完全中和。若如此，这仍令人无比振奋——且是真正乐观的坚实理由。
在结束前，让我们后退一步，总结可能有助于化解——甚至逆转——高Lp(a)相关风险的三个关键事项简明清单。
第一：低腰臀比
"最佳"目标为
通过测量臀部最宽处周长和腰部最窄处周长，然后用腰围除以臀围得出。
- 如需深入了解为何这对Lp(a)重要，可参考相关文章。
第二：维生素C
从进化角度看，Lp(a)可能作为维生素C的替代物。
那些不内源合成维生素C的动物（包括人类）往往产生Lp(a)。
无论如何，有理由认为更高维生素C摄入可能使Lp(a)不那么"粘滞"并潜在降低风险。实用方案可能是每日两次，每次500毫克维生素C，可搭配同剂量L-赖氨酸。
- 详情及原理见相关文章。
第三：酮症
正如我们刚讨论的，酮症可再生BH4，可能支持局部eNOS并减少血管壁内O₂•生成。
若此句未理解，您可能需要重读本文——慢慢来，配上咖啡。
因此，请在评论中告诉我：这三个方面，您符合几项？
结论：非宿命论——而是前沿
让我后退一步，收束全文。
这不仅是一篇说"Lp(a)有害"的普通论文。它展示了Lp(a)可能如何有害——具体到动脉壁内的特定局部级联：
Lp(a) → BH4↓ → eNOS解偶联 → NO↓ + O₂•↑ → 恶性循环。
这至关重要，因为一旦理解机制，便能开始设计反制机制。
因此，当您听到"Lp(a)使风险提高230%"时，我不希望您感到恐惧。
我希望您获得清晰认知。
是的，Lp(a)是致病风险因素。是的，它主要由基因决定。但风险非命运。
风险取决于情境。而情境可改变。
这就是我持乐观态度的原因。这就是我愿以真心打赌的原因。若您也携带高Lp(a)，我同样相信您的心脏未必注定厄运。
若您愿意，请留言评论，我将继续与您共同探索这一前沿领域。
【全文结束】
