在一项首次实验室研究中，科学家证明益生菌细菌能够刺激脑细胞功能的即时和可测量变化，暗示了肠道与大脑之间可能存在直接的沟通方式。
研究：体外神经细菌界面揭示肠道细菌对神经元功能的直接调节。图像来源：TopMicrobialStock/Shutterstock.com
研究人员开发了一种神经元-细菌界面模型，该模型显示肠道菌群可以直接与脑神经元相互作用并改变其活动。这项研究发表在《科学报告》上，提供了关于肠道-大脑轴内可能机制的新见解。
背景
肠道-大脑轴，即肠道菌群和中枢神经系统之间的双向通信网络，在科学界获得了广泛关注，因为它在正常的生理功能和疾病发病机制中起着重要作用。
肠道菌群组成和功能的改变，称为生态失调，已被与几种神经系统疾病联系起来，包括阿尔茨海默病、自闭症谱系障碍和抑郁症。
文献中已经明确指出，肠道微生物群及其代谢物直接影响肠道-大脑轴。然而，关于细菌和脑神经元之间直接通信和双向信息交换的信息尚不广泛。
在当前的研究中，研究人员使用食品传播的益生菌乳植杆菌和大鼠皮层神经培养物开发了一种神经-细菌界面模型，以探索神经细胞在形态学、功能和转录水平上对细菌存在的反应。需要指出的是，这项研究完全在体外进行，使用的是大鼠胚胎皮层神经元，这些神经元在体内不会直接接触肠道细菌。使用这些神经元是为了测试中枢神经系统神经元是否能对细菌接触作出反应，而不是为了模拟真实的肠道-大脑场景。
主要发现
对细菌和神经细胞之间的物理相互作用的评估显示，细菌粘附在神经细胞表面而不进入神经元的细胞质中。
关于神经细胞在细菌暴露后的功能性反应，研究发现当神经细胞接触细菌时钙信号显著增加。这种增加的信号传导依赖于细菌浓度和活跃的代谢。
暴露于高浓度代谢活跃细菌的神经细胞表现出最高的钙信号传导。同样，暴露于热杀死细菌（正常细胞完整性但无代谢活性）的神经细胞在相同浓度下表现出第二高的钙信号传导。然而，暴露于低浓度活性细菌的神经细胞表现出与未暴露细胞相似强度的信号传导。这些观察结果表明，细菌负荷和膜-膜接触对于诱导神经元反应是必不可少的，并且当神经细胞与活细菌而不是代谢不活跃的细菌相互作用时，神经元激活显著增强。
关于细菌介导的神经活动改变，研究发现神经可塑性相关关键蛋白的表达发生了显著变化，包括磷酸化环AMP反应元件结合蛋白（pCREB；早期神经活动的标志）和突触素I（SYN I；与突触连接相关的细胞质标志）。
具体来说，研究发现暴露于细菌的神经细胞中pCREB表达显著减少，SYN I表达显著增加。这些发现表明细菌介导的神经细胞功能变化。研究还验证了这些功能变化并非由于细胞毒性作用，因为在细菌暴露后未观察到神经元活力的减少或神经细胞死亡的诱导。
与神经-细菌相互作用相关的转录变化揭示了神经细胞在应对细菌时的转录景观发生了显著重组，影响了与神经可塑性、基因表达调控、信号通路和应激反应相关的重要生物过程。详细的转录分析确定了几个与生物电相关基因在神经-细菌相互作用中的显著作用。
研究意义
该研究提供了关于脑细胞和细菌细胞直接相互作用的宝贵实验证据，导致结构、功能和转录水平上的多重下游变化。
RNA测序在细菌接触后识别出384个差异表达基因，基因网络的变化与痴呆、认知和情绪障碍等脑部疾病有关。
研究显示，活细菌在直接接触神经细胞时，显著影响与基因表达相关的核因子，并增加神经细胞之间的突触连接。一组与神经反应相关的潜在生物电相关基因也被识别出来，包括脑源性神经营养因子基因Bdnf、肾上腺髓质素基因Adm以及钾和氯离子通道基因Kcna1和Clcn1。
生物电特性正越来越多地被视为细菌细胞的一种功能属性，因为它与相关生理事件相关，无论因果关系如何。总体而言，该研究提供了一个有希望的平台，以解码细菌对脑细胞的直接影响，并生成关于高度不同的细胞之间生物-生物物理相互作用的新知识。
研究模型基于大鼠皮层神经元的二维培养，缺乏生理神经环境的结构和细胞复杂性。选择皮层神经元作为实验细胞类型是为了探索脑神经元是否能直接对细菌存在作出反应，而不是肠神经或感觉神经元。然而，这些皮层神经元可能无法反映生物学上合理的场景，因为在正常条件下，目前没有证据表明肠道菌群和皮层神经元之间存在直接相互作用。
研究模型包括单一细菌菌株和单一神经-细菌相互作用时间点（30分钟）。这些因素可能会限制研究结果的普遍性。尽管有这些限制，该研究为开发新型神经活性细菌治疗或针对脑-微生物群相互作用的生物电子干预提供了基本框架。未来的研究将使用更符合生理相关性的系统，包括与肠神经的共培养和芯片器官平台。
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参考文献：
Juan Lombardo-Hernandez. 2025. 体外神经细菌界面揭示肠道细菌对神经元功能的直接调节。《科学报告》。DOI:
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