三个氨基酸（以青绿色显示）在蛋白质链的自切割中处于理想位置。自切割使受体的激活区域（以红色显示）得以释放。图片来源：N. Sträter，使用PyMOL和Blender/莱比锡大学创建的插图
莱比锡大学的一个研究团队在粘附G蛋白偶联受体（adhesion GPCRs）——一种特定的膜受体——中发现了一种机制。这种机制对许多这类受体的活性至关重要。发表在《自然通讯》上的研究表明，两个氨基酸之间的特定相互作用对这些受体的自切割是必不可少的。这一发现可能为与功能失调的粘附GPCRs相关的癌症、神经系统疾病和炎症性疾病的新型疗法铺平道路。
粘附GPCRs在医学中的重要性
G蛋白偶联受体（GPCRs）作为对接位点并在细胞内传递信号，也是药理学中最重要的蛋白质类别：约三分之一的获批药物通过它们发挥作用。尚未被用于药物开发的受体亚组是粘附GPCRs（aGPCRs）。它们的作用是检测机械力，例如在细胞间相互作用期间。粘附GPCRs的标志性特征是它们的GAIN结构域。
这个蛋白质单元包含一个可以"切割"或自切割的区域。这种自切割——也称为自蛋白水解——是激活许多aGPCRs功能的关键步骤。它发生在一个由三个氨基酸（组氨酸、任何氨基酸以及丝氨酸或苏氨酸）组成的序列中，其组成通常决定了是否会发生切割。
探究令人困惑的BAI2受体
研究人员在aGPCR受体BAI2（脑特异性血管生成抑制因子2）中研究了这一机制，该受体在神经生物学和血管形成中发挥作用。这种受体具有不寻常的特性：尽管具有看似容易切割的序列，但生化分析已将其描述为不切割，或仅切割得极慢——在没有外部影响的情况下，受体需要大约100天才能自我切割。
为了解这一现象，生物分析化学研究所的Norbert Sträter教授及其同事使用X射线晶体学分析了受体GAIN结构域的三维结构。他们发现，切割所需的一个关键相互作用缺失。在正常情况下，氨基酸组氨酸和苯丙氨酸通过所谓的π–π相互作用进行相互作用，这对蛋白质切割是必要的。然而，这种相互作用在BAI2中不存在。
π–π相互作用如何塑造受体动力学
医学物理与生物物理研究所的Peter Hildebrand教授及其团队进行的进一步分子动力学模拟表明，这种π–π相互作用之所以重要，是因为它使GAIN结构域能够采用一系列广泛的蛋白质构象，为化学切割反应提供合适的起始点。他们还发现，aGPCRs在切割位点附近包含两个高度灵活的环状区域，这可能有助于确保切割所需的相互作用能够发生。
基于这些知识，鲁道夫·肖恩海默生物化学研究所的Norbert Sträter教授和Tobias Langenhan教授领导的研究人员能够调节BAI2中的自切割。他们替换了环状区域并引入了苯丙氨酸残基，使BAI2中的切割反应在不到两天的时间内发生。研究表明，结构差异、GAIN结构域环的灵活性和π–π相互作用都影响自切割。同时，研究人员发现某些aGPCRs可以在不经历切割的情况下发挥作用。
对未来药物开发的影响
Sträter教授总结道："我们的结果表明，粘附GPCRs中的切割不仅取决于化学序列，还取决于结构和蛋白质动力学。这是理解这些受体如何被激活——以及如何可能成为药物靶点——的关键一步。"
这些发现为aGPCRs的复杂机制提供了新的见解，并代表了更好地理解这些受体及其在各种疾病中作用的重要一步。从长远来看，这可能导致新的治疗方法。aGPCRs在新药开发方面具有相当大的潜力。当前研究旨在确定能够调节受体信号转导——即细胞间的通信——的分子，可能也通过与独特的GAIN结构域结合来实现。
Fabian Pohl等人，《粘附G蛋白偶联受体中GAIN结构域自蛋白水解和切割抗性的结构基础》，《自然通讯》（2026年）。DOI: 10.1038/s41467-026-71225-1
由莱比锡大学提供
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