冠状动脉疾病整合单基因与多基因风险评估工具的开发及其在社区医疗生物样本库中的应用Development of an Integrated Monogenic and Polygenic Risk Assessment Tool for Coronary Artery Disease and Its Application in a Community-Based Health Care Biobank | Circulation: Genomic and Precision Medicine

摘要

背景： 当前冠状动脉疾病(CAD)的基因检测主要针对严重高胆固醇血症患者的单基因变异。在普通人群中，是否通过补充单基因检测与CAD多基因风险评分及脂蛋白(a)[Lp(a)]水平多基因风险评分(PRS_Lp(a))来改善高风险人群的识别，研究尚不充分。

方法： 一种CAD遗传概率(GenProb_CAD)，整合了单基因致病性变异(PVs)、CAD多基因风险评分和PRS_Lp(a)，使用Cox回归在226,145名UK Biobank参与者中开发，在剩余的226,145名UK Biobank参与者中验证，并应用于20,477名Genomic Health Initiative参与者（一个社区医疗生物样本库）。评估了预测性能，并针对临床风险因素进行了调整。

结果： 在UK Biobank开发队列中，PVs、CAD多基因风险评分和PRS_Lp(a)各自均独立与CAD相关。在UK Biobank验证队列中，GenProb_CAD在预测CAD方面优于PVs和多基因风险评分，并在PV携带者中重新分类风险。GenProb_CAD识别出16%的参与者为高风险，比PV携带者(0.35%)高出46倍，但观察到的CAD患病率相当(15.60%对比15.43%)。近50%具有高风险GenProb_CAD的CAD患者为早发型。在调整临床风险因素后，GenProb_CAD还独立预测了新发CAD。重要的是，由GenProb_CAD定义的高风险个体在所有低密度脂蛋白胆固醇亚组中均表现出持续升高的CAD发病率。当将UK Biobank推导的系数和临界值应用于Genomic Health Initiative时，GenProb_CAD显著优于仅PV策略，识别出1966名高风险参与者(345人发生CAD)，远超过在低密度脂蛋白胆固醇≥190 mg/dL人群中检测到的20名PV携带者(5人发生CAD)。使用GenProb_CAD的普遍基因检测策略理论上可识别20.75%的所有新发CAD，比当前单基因检测(0.3%)高出69倍。结果在不同祖先人群中基本一致，尽管非欧洲参与者样本量有限。

结论： GenProb_CAD是一种新型整合遗传风险工具，结合单基因PVs、CAD多基因风险评分和PRS_Lp(a)，可改善对不同人群中高CAD遗传风险个体的识别。

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