随着年龄增长，我们的细胞会积累基因变化——突变——其中一些为癌症打开了大门。科学家将这些突变称为"致癌性"突变，意为"产生肿瘤"。研究人员估计，到老年时，每个人体内可能携带有至少一种致癌突变的细胞多达1000亿个。但许多人从未患上癌症——科学家长期以来一直在研究为何只有极小部分的这些突变细胞会发展成肿瘤。
如今，纪念斯隆-凯特琳癌症中心(MSK)研究人员的一项研究揭示了携带致癌突变的胰腺细胞如何从良性转变为恶性。他们的发现基于胰腺癌小鼠模型研究，并发表在《细胞》杂志上，提供了几个关键见解：
- 完整的胰腺癌发展源于相对罕见的处于特定损伤修复状态的细胞，这些细胞的身份和行为具有异常的可塑性。进入这种状态使细胞在自然愈合过程中具有修复的灵活性，但也是癌症可以利用的状态。
- 在肿瘤形成之前很久，胰腺中这些可塑性细胞逐渐重塑周围组织——构建一个致密的微环境，抑制人体免疫细胞的有效性。
- 仅凭致癌突变不足以触发癌症——抑制肿瘤的基因程序也必须受损。人体的肿瘤抑制程序是由p53等基因运行的内置安全系统，能够检测异常细胞并做出反应。
- 研究结果为p53提供了新的认识，p53在约一半的癌症中发生突变，表明其作用是控制那些陷入这种可塑状态的细胞及其周围微环境，防止它们癌变。
- 令人鼓舞的是，细胞处于这种损伤修复状态的时间可能为阻止或减缓癌症发展提供关键窗口期。
"越来越清楚的是，恶性肿瘤的发展不仅仅是细胞内部的转变，而是细胞与附近组织之间的协调互动，这些互动形成了支持肿瘤的生态系统，"研究共同资深作者、MSK斯隆·凯特琳研究所癌症生物学和遗传学项目主席、Geoffrey Beene癌症生物学讲席教授、霍华德·休斯医学研究所(HHMI)研究员Scott Lowe博士表示。
这项工作代表了MSK更广泛的"生态系统"计划，该计划致力于将癌症理解为不仅仅是遗传疾病，而是细胞、组织和信号网络相互关联的生态系统。通过这种方式理解癌症，该计划旨在开发下一代疗法，不仅针对肿瘤细胞，还针对支持其生长和进展的周围微环境。
胰腺癌：通往恶性的道路
胰腺导管腺癌是最致命的癌症之一，五年生存率徘徊在13%左右。它还倾向于通过可识别的阶段发展——从早期良性增生到侵袭性癌症——使其成为研究细胞如何从癌前病变转变为癌症的有用模型。
在胰腺癌中，一个基因突变尤为突出。KRAS基因在几乎所有胰腺导管腺癌(该疾病最常见和最致命的形式)中都发生了改变。
当胰腺细胞因例如胰腺炎引起的炎症而受损时，它们通常会进入临时修复程序，然后恢复正常。但当细胞含有致癌KRAS突变时，该修复程序可能会卡在"开启"位置，使细胞保持异常灵活的状态，而不是正常解决。
然而，这些带有KRAS突变的癌前细胞可以长期保持良性。
为了确切了解它们转变为恶性所需的因素，研究团队在MSK使用了多种先进技术：
- 基因工程小鼠模型。
- 最新的分子分析工具——包括单细胞RNA测序和空间转录组学。
- 复杂的计算来逐个细胞检查基因活性，包括对周围组织的变化。
细胞内部的拉锯战：致癌基因与肿瘤抑制基因
"本质上，我们看到的是致癌基因和肿瘤抑制基因之间的拉锯战，"该研究的主要作者、由Lowe博士和计算生物学家Dana Pe'er博士共同指导的博士后研究员José Reyes博士表示。
研究团队追踪了带有KRAS突变的胰腺细胞，并使用标记来识别那些也失去了肿瘤抑制因子p53的细胞。p53基因被称为"基因组守护者"，因为当细胞显示DNA损伤迹象时，它会启动保护程序。因此，研究人员比较了肿瘤细胞与具有和不具有功能性p53的癌前细胞至关重要。
利用这些技术，科学家们能够识别出最接近肿瘤细胞的一组癌前细胞——那些正处于向恶性转变临界点的细胞。
出乎意料的是，他们发现这些细胞也具有最强烈激活的肿瘤抑制因子：p53以及另外两个——CDKN2A和SMAD4。
这种对立力量的组合——高致癌驱动加上高肿瘤抑制反应——通常会导致僵局，使细胞进入科学家所说的"衰老"状态，这是一种紧急制动机制，当生长信号异常强烈时，可防止细胞继续分裂。
"身体将这种特定的细胞状态视为危险——并对其施加额外的压力以停止，"Reyes博士表示。
但如果身体无法让细胞摆脱这种状态，细胞就开始重塑周围环境，为癌症出现奠定基础——特别是当额外的基因变化使p53失效时。
"我们发现p53不仅是基因组的守护者，更是可塑性的守护者，"Pe'er博士表示，她是MSK计算和系统生物学项目的主席，也是HHMI研究员。"细胞需要变得可塑才能进行再生和修复，但p53会在它们试图失控时踩刹车。没有p53，这种灵活性可能会被癌症劫持。"
Pe'er博士还担任生态系统项目的科学咨询委员会成员，并领导该项目的计算和技术基础设施。
肿瘤形成前，微环境已经开始变化
胰腺肿瘤之所以难以治疗，是因为它们被疤痕样组织和支持细胞的密集编织物所保护。
研究表明，癌前病变在完全形成的肿瘤出现之前很久就开始制造这些保护性微环境。
研究团队使用两种技术观察了癌前病变及其周围环境如何一起变化。第一种是空间转录组学，它允许研究人员可视化特定细胞和基因在组织中的活动位置。他们还开发了一种新的计算方法来模拟给定细胞周围局部微环境的变化。
"首次，这种新方法使我们能够重建细胞微环境的动态变化——并使我们看到这种罕见的细胞亚群如何改变附近细胞，从而支持肿瘤的发展，"Reyes博士表示。
当研究人员进一步研究细胞微环境时，他们发现陷入损伤修复状态的细胞越来越多地参与两个关键角色，它们经历协调变化：
- 成纤维细胞，开始构建纤维性、疤痕样组织。
- 髓系免疫细胞，开始发送"停火"信号，阻止其他免疫细胞攻击。
"这些癌前病变周围的微环境开始看起来非常像侵袭性胰腺癌中看到的环境，"Pe'er博士表示。"这种修复程序允许癌前病变与其邻居交流，以重塑其局部环境，为癌症扎根铺平道路。"
这项新研究建立在Lowe和Pe'er实验室之前的合作基础上，该合作表明在胰腺癌早期发展阶段细胞间通信会扩展。
干预的关键窗口期
胰腺癌生存率如此之低的一个原因是，它通常被晚期发现，此时肿瘤已经确立并开始扩散。
研究人员表示，好消息是这种早期生态系统可能为医学干预提供了机会。
科学家给小鼠进行了短期KRAS阻断药物治疗，这不仅消除了癌前细胞，还破坏了周围的微环境。
"Lowe博士表示："小鼠的三天治疗使癌症发展暂停了数月，这在人类时间尺度上相当于数年。"
对自研究生院以来一直研究p53的Lowe博士来说，这项工作是数十年研究的回报。
"这是我们第一次捕捉到p53抑制癌症的行动，"他表示。
p53突变不仅发生在约一半的癌症中，而且这些癌症也是最具侵袭性的，通常没有好的治疗选择。
"因此，开发针对这些癌症的策略一直是该领域的主要目标，"Lowe博士表示。
许多癌症药物通过关闭过度活跃的致癌基因来发挥作用，但尝试补偿p53的缺失一直面临更大的临床挑战。
"一些努力试图模拟p53的作用或识别使这些细胞癌变的其他脆弱点，"他表示。"这些发现表明，如果p53的工作是消除这种可塑的、损伤修复状态，那么直接针对这种状态及其保护性微环境的策略可能代表了一种创新方法，可以帮助p53缺失的癌症患者。"
互补研究凸显临床机遇
Lowe博士、Pe'er博士及其合作者的另一项近期研究提供了支持针对这种损伤修复状态和肿瘤微环境想法的概念验证证据。
这些发现也发表在《细胞》杂志上，显示这些高度可塑的癌细胞——p53通常会消除这些细胞，而p53突变后这些细胞会扩增——表达一种称为uPAR的细胞表面分子。研究发现，令人兴奋的是，经过工程改造以靶向uPAR的CAR T细胞可以有效消除这种状态，即使p53失效。
3月的研究由Lowe博士、最近将实验室从MSK迁至哥伦比亚大学的Michel Sadelain医学博士、哲学博士，以及Lowe实验室的高级科学家Aveline Filliol博士监督。
"Lowe博士表示："这项研究突显了理解癌症生物学基本原理如何揭示新的治疗策略，我们很兴奋能将这些方法带入临床。"
出版详情
José Reyes等人，致癌和肿瘤抑制力量在良性到恶性转变时汇聚于祖细胞微环境，《细胞》(2026)。DOI: 10.1016/j.cell.2026.03.032
期刊信息：
《细胞》
关键医学概念
胰腺导管腺癌、TP53蛋白(人类)、KRAS蛋白(人类)、CDKN2A蛋白(人类)
临床类别
肿瘤学、胃肠病学
由纪念斯隆-凯特琳癌症中心提供
【全文结束】
