多柔比星以FGF2依赖方式增强脂肪生成并诱导肿瘤促进分泌表型
作者：Lauren M. Kreps, Edward Yakubovich, Huijun Zhao, Selam Yimer, Edward Yang, Juliet Cruz, Barbara Vanderhyden, Christina L. Addison
研究亮点
- 多柔比星或卡铂处理分化中的间充质干细胞导致成熟含脂质脂肪细胞数量增加。
- RNA-seq分析表明关键通路（包括成纤维细胞生长因子(FGF)信号通路）发生改变。
- 抑制FGF2可改善多柔比星增强的脂肪生成。
- 当暴露于经多柔比星处理的脂肪细胞培养的条件培养基时，肿瘤细胞生长增强，而当抑制脂肪细胞FGF2表达时，这种现象被消除。
摘要
骨髓微环境富含骨髓脂肪细胞(BMA)，这些细胞由其前体间充质干细胞(MSC)分化而来。患者试验的证据表明，某些形式的化疗后，患者的骨髓脂肪含量增加。此外，有研究表明BMA可赋予肿瘤细胞对化疗药物的抵抗性，从而赋予BMA支持肿瘤的作用。我们研究了化疗对人源间充质干细胞体外脂肪生成的影响，以及导致脂肪生成改变的潜在机制，以及这些改变对肿瘤细胞增殖的继发影响。对成脂分化中的MSC进行多柔比星或卡铂处理，导致成熟BMA百分比增加，这通过脂肪细胞标志物PPARG基因表达的增加得到证实。RNA-seq分析显示，经多柔比星处理的成脂分化MSC中FGF通路基因显著增加，这在mRNA和蛋白水平得到验证。值得注意的是，内源性和分泌的FGF2在多柔比星处理后显著增加。此外，siRNA介导的FGF2靶向抑制阻碍了多柔比星增强的含脂质成熟BMA的形成，使其恢复到与载体对照处理的BMA相似的水平。由于FGF2是一种分泌蛋白，我们测试并证实，将经多柔比星处理的BMA的条件培养基转移可增强肿瘤细胞的体外增殖，而当从成脂分化MSC中耗竭FGF2时，这种表型被消除。我们的研究结果表明，化疗（特别是在多柔比星治疗的背景下）通过改变FGF2，主动促进脂肪生成，这直接增强了脂肪生成，进而导致肿瘤细胞生长增强。
关键词
- 骨髓脂肪细胞
- 脂肪生成
- 间充质干细胞
- 化疗
- 成纤维细胞生长因子
- 癌症
- 肿瘤生长
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