一次偶然发现如何成为当今最畅销减肥药物的基础
安德鲁·扎莱斯基
2025年10月8日 美国东部时间下午2:36
大卫·门多萨称之为"脂肪高墙"。1994年，医生诊断他患有2型糖尿病，此后十年间体重持续攀升至312磅（约141公斤）。这位身高近6英尺3英寸（约1.9米）的科罗拉多州博尔德市居民，按医学标准已属重度肥胖。曾经热爱的消遣——在家乡附近的落基山脉低海拔地区徒步——因腹部堆积的赘肉而无法进行。这座"高墙"让他寸步难行。
"移动沉重的身体变得异常艰难，"门多萨在2007年为diaTribe基金会网站撰写的文章中回忆道。他描述自己需要使用"抓取器"从 driveway（ driveway译作"车道"）拾取报纸，甚至起身都成了"苦差事"。
门多萨曾通过磺酰脲类和二甲双胍的组合治疗糖尿病。这些口服药物分别刺激胰腺产生更多胰岛素——帮助细胞吸收血液中过量葡萄糖的激素——以及降低整体血糖水平。但"脂肪高墙"依然坚不可摧。
2006年初，他听说了一种针对2型糖尿病患者的新药。名为百达扬(Byetta)的药物已于前一年获FDA批准。当医生向他推荐时，数十万美国人已在使用该药。但百达扬并非药片，而是一种需每日注射两次的药物。进入人体后，它通过延缓消化过程发挥作用：由于葡萄糖进入血液的速度降低，身体所需清除过量葡萄糖的胰岛素量减少。更重要的是，用药者开始减重——这正是门多萨需要的转机。
开始注射后，门多萨餐后饱腹感增强，食欲得到抑制，进食分量和多余零食减少。胰腺不再超负荷工作清除血糖，糖尿病管理也更轻松。使用百达扬一年后，他体重降至201磅（约91公斤），腰围缩减16英寸（约40厘米），终于征服了"脂肪高墙"。
类似门多萨的故事在Ozempic时代已屡见不鲜。根据2024年凯撒家庭基金会调查，八分之一的美国成年人尝试过Ozempic或同类新药，包括Wegovy、Zepbound和Mounjaro。
这些药物由不同小分子激动剂构成——专业术语指引发人体自然反应的人工合成物质。此处特指GLP-1（胰高血糖素样肽-1），这种肠道激素能延缓消化、促进胰腺释放胰岛素，并与大脑受体互动产生饱腹感。GLP-1类药物正是通过模拟这些效应发挥作用。
Ozempic及其同类药物彻底改变了2型糖尿病管理和减重领域。但百达扬才是先驱者。"它是当时最有效的抗糖尿病药物，"曾任职于圣迭戈Amylin制药公司的研发副总裁安德鲁·杨表示，"该药物由这家将百达扬推向市场的公司研发。"
然而百达扬险些未能问世。其活性分子名为艾塞那肽(exenatide)，仅存在于唯一地点：吉拉毒蜥(Gila monster)的毒液中。这种穴居蜥蜴体型粗壮、眼睛细小、牙齿呈锯齿状，黑色皮肤上散布着黄色至粉红色斑点。一群勇敢的科学家历经数十年研究，才解答了价值十亿美元的疑问：为何要信任用地下蜥蜴毒素制成的糖尿病药物？
1980年7月，让-皮埃尔·劳夫曼(Jean-Pierre Raufman)作为新晋胃肠病学家抵达马里兰州贝塞斯达的美国国立卫生研究院(NIH)。时年29岁的他刚完成密歇根大学两年研修，获邀在NIH消化疾病部门主任杰瑞·加德纳指导下开展研究。"当时的问题是，我该做什么研究项目？"劳夫曼回忆道。
与劳夫曼同楼工作的约翰·皮萨诺(John Pisano)有着特殊癖好。这位美国国家心肺血液研究所的生物化学家痴迷于毒液研究，甚至在《华盛顿邮报》刊登广告征集爬行动物和昆虫。实验室常收到装满黄蜂和死蛇的包裹。"走进他办公室，天花板上挂着蜂巢，"劳夫曼说，"显然是休眠状态。"
据当前估算，地球存在约20万种毒液动物——两栖类、爬行类、昆虫甚至哺乳类。数百万年来，其毒素进化出规避免疫系统防御机制的能力，成为完美的杀戮机器。"在整个宇宙中，没有其他天然分子能像毒液这样在一分钟内夺走生命，"毒理学家佐尔坦·塔卡奇(Zoltan Takacs)指出。
人类体内，毒液主要攻击心血管系统和中枢神经系统。人体所有细胞表面都覆盖受体，外来粒子可附着这些分子并像生物锁匠般打开细胞。当蛇、黄蜂等毒液生物将毒素注入人体，它们会靶向这些受体以关闭细胞功能。
正因毒液精准定位人体脆弱部位——天然规避身体防御机制——它们成为药物研发的理想模板。塔卡奇解释道：毒液毒素不仅强韧，还能通过调整氨基酸组成设计出非致命性医疗方案。例如止痛药齐考诺肽(ziconotide)，即海洋芋螺毒液肽的合成版本，通过靶向神经系统关键受体阻断疼痛信号。
劳夫曼与皮萨诺一见如故，不仅因后者拥有丰富毒液样本。"多数研究枯燥无味，而毒液研究听起来酷且引人入胜，"他说。
很快，劳夫曼带着蛇毒、黄蜂毒、蜂毒及吉拉毒蜥毒粉样品离开皮萨诺实验室。他将样本带至加德纳实验室——该处开发了测试样本生物特性的方法（即科学家所称的"检测法"）。项目涉及向培养皿中豚鼠胰腺细胞添加不同胃肠肽（氨基酸化合物），测量淀粉酶（分解碳水化合物的酶）释放量。
首次实验未达预期。他期望观察到受体介导反应，但蛇毒粉加入后仅破坏细胞膜，导致淀粉酶全部释放。"这些毒液直接撕裂细胞，"他说。
反复测试后，劳夫曼仅剩吉拉毒蜥毒素——这种美国西南部原生蜥蜴体长可达22英寸（约56厘米）。其膀胱如水壶般储水，可在干旱中数周不饮水。与多数蜥蜴不同，吉拉毒蜥不耐高温，常年穴居，仅定期出洞掠食鹌鹑、兔子或囊鼠巢穴。食物消化后转化为脂肪存于尾部，成年个体仅需三四餐即可储存全年所需能量。
吉拉毒蜥毒液毒性堪比响尾蛇，但致死性较低——因注射方式不同：响尾蛇通过针刺般咬伤一次性注入大量毒液；吉拉毒蜥则通过下颌沟槽牙分泌毒液，需反复咀嚼伤口传输。
当劳夫曼将吉拉毒蜥毒液注入豚鼠胰腺细胞时，细胞未破裂。相反，细胞表面受体与毒液中的肽发生互动，导致淀粉酶缓慢释放——与此前其他毒液引发的"洪流"截然相反。他反复验证：调整毒液浓度仍获响应；使用抑制剂阻止受体结合，毒液却如橄榄球跑卫般绕过阻碍。
"我们开始证明，毒液中存在某种肽，该肽与细胞未知受体发生互动，"劳夫曼回忆道。
劳夫曼与NIH同事从吉拉毒蜥毒液中分离出两种肽：exendin-1和exendin-2。但当时无人考虑其现实应用，仅作为研究项目。1983年，劳夫曼离开NIH前往纽约州立大学布鲁克林分校任教。整个80年代，exendin-1和exendin-2的研究如同皮萨诺办公室的休眠蜂巢般沉寂。
与此同时，GLP-1研究方兴未艾。数十年来，人类消化道被视为"空心管道"：食物进入，"废物"排出。70年代起，肠道在胰腺胰岛素分泌中的作用引发深入研究。医学界发现：相比静脉注射，进食糖分时人体胰岛素水平上升更显著，暗示肠道存在触发该反应的物质。
1972年，纽约洛克菲勒大学博士生斯维特拉娜·莫约索夫(Svetlana Mojsov)在生物化学家布鲁斯·梅里菲尔德指导下，运用其发明的"固相肽合成法"（梅里菲尔德因此获1984年诺贝尔奖）成功合成胰高血糖素——这种复杂激素可提升必要时的血糖水平，对糖尿病治疗具特殊价值。若胰高血糖素升高血糖，能否通过调控降低血糖？
1983年，莫约索夫转入麻省总医院肽合成实验室。此前，该院研究人员发现：编码胰高血糖素的基因同时指导合成另一种激素——GLP-1。这对莫约索夫极具启发性。
在麻省总医院实验室，她锁定31个氨基酸序列，认为这是GLP-1的正确结构。经兔鼠测试，1986年她发表研究证明大鼠肠道组织存在GLP-1，据此《STAT News》认定她为"首位确定GLP-1激素活性结构者"。后续测试显示：GLP-1刺激胰岛素生成并抑制胰高血糖素分泌。莫约索夫制造了大量合成GLP-1用于大鼠胰腺细胞测试。1987年第二篇论文具有里程碑意义：测试证实GLP-1促进胰岛素分泌。
逻辑推论随之而来：若GLP-1能刺激胰岛素释放从而降低血糖，能否成为糖尿病新疗法基础？答案是肯定的，但存在关键障碍——人体快速降解天然GLP-1的激素同样会迅速分解合成GLP-1，药企难以确定稳定剂量是否对患者有效。
同期在纽约，劳夫曼正与布朗克斯退伍军人医院罗莎琳·雅洛(Rosalyn Yalow)实验室合作。这位诺贝尔奖得主是首批测量血液胰岛素水平的研究者之一。
"他们研究多种调节肽，"劳夫曼说，"我开始使用在NIH学到的相同检测法。"
雅洛建议劳夫曼向团队展示吉拉毒蜥毒液研究成果。听众中有一位内分泌学家约翰·恩(John Eng)，其深厚的肽化学背景（擅长分析基因与氨基酸序列）使其在报告后主动提议合作：搜寻毒液中与exendin-1/2结构相似的新肽。
"当时毫无临床目标，纯粹是'这里有什么新发现？'"劳夫曼说。
90年代初，劳夫曼多次从布鲁克林驱车至布朗克斯，丰田卡罗拉副驾载着试管前往退伍军人医院实验室。他们从迈阿密蛇类养殖场获取吉拉毒蜥毒粉。经筛选后，他们发现exendin-4——由39个氨基酸组成的肽分子。获得结构后，他们开始思考其潜在作用：劳夫曼将序列与人体肽序列比对，恰逢GLP-1发现不久，成为关键参照对象。
这是意外的匹配：exendin-4序列与GLP-1高度相似。恩立即意识到其意义——当时医学界尚未解决合成GLP-1在体内快速降解的难题，患者需持续静脉输注才能维持降糖效果。exendin-4是否表现不同？他给饮食过量致糖尿病的小鼠注射exendin-4后结果惊人：至少在这些小鼠体内，exendin-4使血糖降至正常水平并持续数小时，有时甚至超过一天。
恩与劳夫曼发现exendin-4后不久，恩开始构想其糖尿病治疗新路径。他自费在美国申请专利，寻求制药合作伙伴开发药物（专注研究的劳夫曼放弃权益）。
他首先联系退伍军人事务部，但对方兴趣寥寥——退伍军人可能患糖尿病，但肽分子不如义肢能直接惠及退役士兵。欧洲内分泌学会议上，药企担忧exendin-4作为异种分子可能引发人体破坏性免疫反应。"约翰很难引起任何人兴趣，"Amylin制药前研发副总裁安德鲁·杨回忆道。
90年代中期，恩陷入困境。同事记得他在欧洲会议上因无人问津而几乎落泪。但1996年旧金山会议上，恩携带展示exendin-4对糖尿病小鼠作用的科研海报时，杨恰好路过。
这位新西兰人原在奥克兰大学教授生理学。"我主要想弄清事物运作原理，"他说。后应连襟兼大学同事、生物化学家加思·库珀(Garth Cooper)邀请赴美。库珀发现一种名为胰淀素(amylin)的激素，邀请杨加入圣迭戈初创公司研究其功能并可能获利。杨立即应允，甚至放弃刚获三天的终身教职。Amylin制药由此以50万美元风投资金创立。
杨帮助初创公司发现：胰淀素作用于大脑受体，引发包括延缓消化在内的胃肠效应。当他看到恩的海报时，已深知合成GLP-1的缺陷——在血液中仅存留数分钟。exendin-4较长的半衰期引起他的兴趣。
杨安排Amylin高管与恩会面。公司科学家随即用测试GLP-1的相同方法检验exendin-4。确认其与GLP-1作用于相同细胞受体后，他们在糖尿病大鼠、小鼠和猴子身上测试。结果证实：exendin-4展现与GLP-1完全相同的效应——触发胰腺胰岛素分泌并延缓消化，且在血液中存留数小时而非数分钟。
原因在于：exendin-4氨基酸序列与GLP-1足够相似以产生同等效应，又因差异使降解GLP-1的酶对其无效。"当肽来自不同物种时，可能缺乏降解它的肽酶，"杨解释道，"吉拉毒蜥完成了业界十年未竟之事。"实验动物体内的酶未与这种毒液衍生肽共同进化，故无法降解它（事实上，exendin-4需经肾脏清除，过程较慢）。
2000年代初，人体临床试验成功。exendin-4（及其合成版本艾塞那肽）作用于胰腺细胞增加胰岛素产量；同时作用于大脑饱腹信号细胞，使人进食较少即感满足。
2002年，礼来公司(Lilly)以3.25亿美元与Amylin达成exenatide权益合作。三年后，首款GLP-1激动剂百达扬获FDA批准。
百达扬大获成功。用药者亲昵地以其蜥蜴渊源称其为"Lizzie"。2006年《纽约时报》报道指出，长期受困于2型糖尿病的患者因百达扬重获症状管理信心——血糖与体重双降。弗吉尼亚州计算机顾问约翰·格兰杰(John Granger)描述：用药前与冰箱"热恋"，用药后关系破裂——食量减半，两个月减重20磅。
"百达扬艾塞那肽开辟了全新市场，"毒理学家塔卡奇说，"它是首款通过GLP-1受体治疗糖尿病的药物。"
此后，科学家与制药业通过其他分子激动剂延长合成GLP-1在体内的存留时间。2010年，维格洛(Victoza)的活性成分利拉鲁肽(liraglutide)获FDA批准用于2型糖尿病；2017年，Ozempic活性成分司美格鲁肽(semaglutide)获批。这些分子后续也获批用于减重：利拉鲁肽2014年获批，司美格鲁肽作为Wegovy于2021年获批。
约翰·皮萨诺未能见证毒液研究成就世纪畅销药——1985年，56岁的他在跑步时突发心脏病去世。（本文撰写时未能联系到约翰·恩接受采访。）劳夫曼表示不后悔放弃艾塞那肽发现的商业收益："我成长的环境不鼓励专利，你做出发现；若具临床价值，这便是工作意义，而非为牟利。"但他在NIH实验室独自进行的蜥蜴毒粉实验，为糖尿病治疗留下不可磨灭的印记——不仅改变大卫·门多萨和约翰·格兰杰的人生，更惠及数十万终于找到有效疗法的糖尿病患者。
追求更优GLP-1药物的征程仍在继续。礼来公司目前正进行orforglipron的III期临床试验。与Ozempic同类，这种GLP-1药物可降低血糖并诱导减重，区别在于：它是每日口服药片而非注射剂。
与此同时，随着这些药物问世，针对含糖食品饮料的新一轮关注正在升温。公共卫生官员正讨论效仿香烟设置警示标签，部分学者称糖为"新烟草"。连儿童也有所察觉：今年春季，分析师带子女参加百事可乐 earnings call（ earnings call译作"财报电话会议"）时，孩子向饮料巨头CEO提问："您如何看待明年即将上市的GLP-1口服药物？"
若吉拉毒蜥能言，想必也会发表见解。
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