核心发现
研究首次确认多囊卵巢综合征（PCOS）患者携带特定的DENND1A基因DNA变异，这些变异会通过激活睾酮分泌基因开关导致雄激素水平升高。利用人类PCOS细胞模型，研究人员证明这些DNA开关的激活能直接引发DENND1A基因表达和睾酮生成，为遗传性DNA变异导致PCOS核心荷尔蒙失衡提供了首个直接证据。
研究独特性
这是首个通过人类PCOS细胞模型展示遗传性DNA变异改变荷尔蒙分泌的研究。此前研究仅能定位基因组"感兴趣区域"，而本研究首次识别出精确调控激素生物学特性的功能开关。
临床价值
全球10-15%育龄女性受PCOS影响，这种复杂的遗传性疾病涉及多基因与环境的交互作用。作为排卵障碍性不孕的首要诱因，PCOS同时被确认为贯穿生命期的心血管代谢障碍疾病，与2型糖尿病和肥胖密切相关。本研究揭示的DNA变异与睾酮水平升高的机制关联，为开发新型治疗方案开辟了道路。
研究方法
研究团队历时近十年精选14个PCOS相关基因组区域，采用高通量报告基因分析技术在激素生成细胞中筛选调控活性。通过全基因组关联研究（GWAS）数据定位PCOS相关调控元件后，应用CRISPR表观基因组编辑技术（不改变DNA编码序列）激活特定基因开关：
- 在肾上腺类固醇生成细胞模型中验证睾酮分泌
- 在卵巢颗粒细胞模型中验证雌二醇分泌
最终在PCOS睾酮生成细胞模型中确认DENND1A调控区域对基因表达和激素分泌的直接影响。
研究结果
在14个PCOS基因位点中共识别出1000多个调控DNA元件。包括FSHB、GATA4和DENND1A在内的区域均显示PCOS相关调控变异。其中DENND1A基因开关的激活显著增强了该基因表达和睾酮分泌。
临床启示
本研究首次明确DENND1A基因变异是PCOS睾酮升高的遗传学根源。此前虽知该基因区域与PCOS相关，但缺乏在人类细胞模型中证明特定调控变异引发睾酮异常的直接证据。这种机制性突破或将催生针对睾酮生成遗传源头的治疗方案。
患者意义
研究揭示PCOS部分由遗传性DNA变异驱动，这些变异直接促进睾酮生成。理解其作用机制为靶向调控PCOS相关基因或开关的疗法开辟了可能。过量睾酮（男性激素）会导致PCOS患者出现男性型多毛症、月经紊乱和不孕等典型症状。
后续方向
本研究为概念验证性工作。当前已知的PCOS相关基因位点约有30个，而本研究仅分析其中14个。下一步将采用相同双步骤法分析剩余位点，纳入更大且多元人群样本，构建更全面的PCOS病理通路图谱。
研究者观点
"我们首次证明PCOS患者的特定遗传DNA变异如何改变基因活性并提升睾酮水平，这标志着研究从统计关联迈向生物学机制解析。"首席研究员Andrea Dunaif教授指出："通过先识别PCOS易感基因的调控区域，再确定其与疾病的关联性，我们的创新框架显著提升了功能验证的精准度。鉴定复杂疾病致病变异的机制是人类遗传学的重大挑战，这种研究范式有望革新PCOS及其他复杂疾病的研究方式。"
参考文献
Sankaranarayanan, L., et al. (2025). Gene regulatory activity associated with polycystic ovary syndrome revealed DENND1A-dependent testosterone production. Nature Communications. doi.org/10.1038/s41467-025-62884-7
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