本文探讨了药物指定术语"新化学实体"（NCE）作为药物法律术语的正确使用与药物化学家日常用语中错误使用之间的差异。
美国化学学会药物化学分会自2015年起每年出版《药物化学评论》系列（第50卷）[1]。此前第1-49卷以"《药物化学年度报告》"（ARMC）为名由其他出版社出版[2]。
自1984年以来，《药物化学评论》系列及其ARMC前身每年卷册均包含题为"To Market to Market - 年份"的章节，列出相应前一年全球批准的"新化学实体"（NCE）。首个To Market to Market（TMTM）章节出现在ARMC第19卷（1983年），声明"因此尝试编纂1983年全球范围内首次上市用于人类治疗的NCE信息"，第313页[2]。
近年来，这些年度卷册系列将全球批准的药物分别纳入以下独立的TMTM章节，作为"案例历史与NCE"部分的一部分：
To Market To Market – 年份 小分子药物；
To Market To Market – 年份 大分子治疗药物。
这些章节中列出的所有全球批准药物均被列为NCE，包括生物药物（又称大分子治疗药物）。
此外，每年《药物化学评论》和ARMC系列的索引部分均包含"累积NCE引入索引，按年份（通用名）"和"累积NCE引入索引，按年份（适应症）"。
这些年度TMTM章节非常重要。它们为药物化学家和其他药物发现从业者，包括全球制药公司，提供了评估药物开发趋势的基础。《药物化学评论》系列被视为高度权威的出版物，是"旗舰"出版物[1，第50卷，第10页]。美国化学学会药物化学分会是一个受人尊敬、有影响力的公共机构。
我们最近在《ACS药物化学快报》上发表了一篇观点文章，重点关注美国非生物药物的新药指定[3]，以及一篇关于欧盟和美国生物药物新药指定的评论[4]。
我们认为，在TMTM章节和相应索引中继续使用"新化学实体"（NCE）这一指定是错误的。本评论的目的是澄清NCE术语的使用。它是一个法律术语、药物法规术语，不应作为日常用语使用。
2025年12月出版的《药物化学评论》第60卷在TMTM章节中未提及我们上述发表于2025年6月30日的观点文章。第23章第60卷题为"To Market, To Market – 2024: 小分子药物"（第607-807页）包含以下关于NCE的脚注a（第609页）：
"a 本章使用'新化学实体'（NCE）术语是根据药物化学家的常用语，而非技术监管定义。有关这些术语的详细讨论，请参见Branch, S. K.; Agranat, I. J. Med. Chem. 2014, 57, 8729−8765。"
同样：
题为"To Market, To Market – 2024: 大分子治疗药物"的第24章包含以下脚注a（第811页）：
"a 本章使用'新化学实体'（NCE）和'新分子实体'（NME）术语是根据药物化学家的常用语，而非技术监管定义。有关这些术语的详细讨论，请参见Branch, S. K.; Agranat, I. J. Med. Chem. 2014, 57, 8729−8765。"
题为"新化学实体i：2024年进入III期试验"的第22章在章节标题处包含脚注i（第587页）：
"i 本章使用'新化学实体'（NCE）和'新分子实体'（NME）术语是根据药物化学家的常用语，而非技术监管定义。有关这些术语的详细讨论，请参见Branch, S. K.; Agranat, I. J. Med. Chem. 2014, 57, 8729−8765。"
第60卷的NCE索引（第911-955页）不包含此类脚注。
"根据药物化学家的常用语而非技术监管定义使用'新化学实体'（NCE）术语"这一说法具有误导性。
"新化学实体"（NCE）这一术语不仅仅是"技术监管术语"。它具有法律基础，即1984年《药物价格竞争与专利期限恢复法》（美国公共法98-417）（又称哈奇-沃克斯曼修正案，1984年修正案），该法包含对美国《联邦食品、药品和化妆品法》（FD&C Act，FDCA，FFDC Act或该法）的修正，编纂为21 U.S.C. §301−392[5,6]，以及FDA实施1984年修正案市场独占条款的法规，见于1994年《美国联邦法规》第21篇第314.108节（21 CFR 314.108）[7]。
1984年修正案中未提及"新化学实体"（NCE）和"新分子实体"（NME）这些术语。然而，相应的FDA实施法规在21 CFR 314.108(a)中提供了新化学实体的定义[7]：
"新化学实体是指含有活性部分的药物，该活性部分未获FDA批准用于根据该法第505(b)节提交的任何其他申请"[7]。
以下引自FDA CDER MAPP 5018.2《政策与程序手册》、药品质量办公室、新药申请(NDA)分类代码（2022年8月12日生效）强调了NCE与NME之间的区别[8]：
"有时会互换使用'新分子实体'（NME）和'新化学实体'（NCE）这两个术语；然而，它们是不同的。NCE在21 CFR 314.108(a)中定义为'含有活性部分的药物，该活性部分未获FDA批准用于根据该法第505(b)节提交的任何其他申请。' NME一词在法规或条例中未作定义。NME是一种活性成分，其活性部分此前未获该机构根据该法第505节提交的申请批准，或此前未在美国作为药物上市"[8]。
NME和NCE术语之间的区别最近已被阐明[9]。作者忽略了NME与NCE相反，不是药物法律术语这一事实，但根据美国FDA，它用于小分子，而非生物药物（下文）[10]。NCE地位根据《联邦食品、药品和化妆品法》赋予新型小分子5年独占期，而NME指定不授予任何美国监管独占期，包括根据《生物制品价格竞争与创新法案》（BPCI Act）对生物药物的12年独占期[3,4,11]。
"新化学实体"（NCE）也是FDA出版物《具有治疗等效性评估的已批准药物产品》（该清单，通常称为"橙皮书"）中的独占期术语，该清单确定了根据《联邦食品、药品和化妆品法》（FD&C Act）由FDA基于安全性和有效性批准的药物产品[12]。
生物制品在美国根据经《生物制品价格竞争与创新法案》（BPCI Act）修订的《公共卫生服务法》（PHS Act）定义：
"生物制品是指病毒、治疗性血清、毒素、抗毒素、疫苗、血液、血液组分或衍生物、变应原产品、蛋白质或类似产品，或胂凡纳明或胂凡纳明衍生物（或其他三价有机砷化合物），适用于预防、治疗或治愈人类疾病或状况"[11]。
"蛋白质"在美国食品药品监督管理局（FDA）法规中定义为"具有特定、明确定义序列且大于40个氨基酸大小的α氨基酸聚合物"[13]。
在欧盟药物法规中，"新活性物质"一词适用于新型化学和生物实体[14]。其地位赋予8+2+1年独占期[4,14]。
《2025年药物化学评论》第60卷的主编们教导全球药物化学家和其他药物发现从业者使用"新化学实体"（NCE）术语"根据药物化学家的常用语而非技术监管定义"。因此，主编们教导读者忽视具有法律约束力的（在美国）FDA法规[5]、实施美国FD&C法的美国FDA法规[7]以及根据2009年《生物制品价格竞争与创新法案》（BPCI Act）对生物药物的相应法规，该法案已纳入《公共卫生服务法》（PHS Act）[11]。推而广之，主编们也忽略了全球其他药物监管管辖区中法律适用的药物指定。
《药物化学评论》第60卷的主编们未明确描述他们对"新化学实体"这一术语的具体定义，却将其同时应用于小分子和大分子治疗药物（生物药物），且是全球性的，而不仅限于FDA首次批准的药物。他们未基于任何参考文献来确定根据药物化学家常用语使用NCE。多年重复重要法律术语定义中的错误，并不能证明继续使用该错误的合理性。我们呼吁读者在描述新型治疗指定时使用准确的定义并提供参考文献。
请注意，FDA CDER近年来指的是"新型药物批准"。新型药物中的活性成分此前未在美国获得批准[10]。
结论
我们认为，澄清NCE术语的使用记录很重要：作为药物法规术语的正确使用与作为药物化学家常用语的错误使用。
我们进一步认为，在TMTM章节和索引的背景下，偏重药物化学的研究方面而非药物的监管方面是不合理的。这两个组成部分应共同处理。
我们建议对新型药物（即此前未在任何监管管辖区获得批准的已批准药物）使用以下药物指定：新型分子实体（NME）用于新型非生物（小分子）药物；新型生物实体（NBE）用于新型生物药物；新型治疗实体（NTE）用于新型生物和新型非生物药物[4]。对于上述任何新型药物类别，都不应包含"新化学实体"（NCE）这一药物指定，也不应将"新分子实体"（NME）这一药物指定用于新型生物药物。
本评论应作为向药物化学家社区和其他药物发现从业者的教学信息。
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