研究人员已确定一种潜在的新策略来针对胰腺癌，这是最致命且最难治疗的癌症之一。资料来源：Shutterstock
一项新研究表明，过度刺激关键的癌症生长通路（而非关闭它们）可能为靶向由KRAS突变驱动的胰腺肿瘤提供一种新方法。
新研究指出了一种可能的对抗胰腺癌的方法，即利用疾病自身的生长信号来对抗它。
这项发表在《Aging》期刊上的研究聚焦于胰腺导管腺癌，这是最常见的胰腺癌形式，也是最难治疗的癌症之一。这种癌症如此具有攻击性的主要原因是KRAS基因，该基因帮助控制细胞生长和分裂的时间。当KRAS发生突变时，它就像一个卡住的加速器，推动癌细胞生长、存活和扩散。
该研究由佛罗里达农工大学药学院和制药科学学院公共卫生研究所的Kweku Ofosu-Asante（第一作者）和Nazarius S. Lamango（通讯作者）领导，该研究所位于佛罗里达州塔拉哈西。
解决KRAS靶向治疗中的重大缺口
KRAS突变在多种癌症中很常见，并出现在大多数胰腺腺癌中。近年来，如sotorasib和adagrasib等药物已经表明KRAS可以成为靶点，终结了长期以来认为该蛋白质几乎不可能被药物靶向的观点。然而，这些治疗方法主要针对一种特定的KRAS突变，称为KRAS G12C。许多胰腺癌由其他KRAS突变驱动，这在治疗选择上留下了一个重大缺口。
该研究测试了称为PCAI的实验性化合物，这些化合物旨在破坏癌细胞中异常的KRAS相关活动。与一些专注于单一突变的当前KRAS药物不同，PCAI可能通过干扰帮助癌细胞存活、移动和扩散的信号而更广泛地发挥作用。
研究人员在具有KRAS突变的胰腺癌细胞中测试了15种PCAI化合物。其中两种特别有效：NSL-YHJ-2-45和NSL-YHJ-2-27。这两种化合物在实验室实验中以相对较低的剂量降低了癌细胞存活率。
研究团队随后专注于NSL-YHJ-2-27。除了减缓癌细胞生长外，它还显著降低了细胞移动的能力。仅在1 μM浓度下，该化合物就阻断了超过90%的胰腺癌细胞迁移，这是一个重要发现，因为扩散到身体其他部位是胰腺癌如此致命的主要原因。
该化合物还削弱了癌细胞用于改变形状并穿过组织的内部结构。治疗后，细胞变得更圆，失去了伸展的突起，移动性大大降低。
将生长信号转化为不利因素
出乎意料的是，NSL-YHJ-2-27并没有简单地关闭与KRAS相关的生长信号。相反，它将关键生长通路推向超速运转。研究表明，这种超负荷可能对癌细胞有害，增加了内部压力并帮助触发细胞死亡。
这种压力与活性氧物质的急剧增加有关，这些不稳定的分子在积聚时会损害细胞。经过处理的细胞也显示出细胞凋亡的迹象，这是一种受控的细胞死亡形式。
研究人员在三维肿瘤球体中观察到了类似的效果，这些球体比平面细胞培养更接近真实肿瘤。PCAI处理导致这些类似肿瘤的簇破裂，降低了它们侵入周围材料的能力，并增加了癌细胞死亡。在10 μM浓度下，NSL-YHJ-2-27使PANC-1球体的侵入减少了84%，MIA PaCa-2球体的侵入减少了96%。
该化合物还改变了88个基因的活性。一些与肿瘤抑制和应激反应相关的基因变得更加活跃，而与癌症生长、粘附和侵入相关的基因则减少。
针对多种KRAS突变的潜力
"一类有希望的药物是PCAI，它们以不同于KRAS G12C靶向药物的方式设计用于靶向致癌G蛋白。"
根据作者的说法，这种更广泛的方法可能很重要。在研究中，PCAI在两种具有不同KRAS突变的胰腺癌细胞系中起作用：携带KRAS G12D的PANC-1细胞和携带KRAS G12C的MIA PaCa-2细胞。这表明这些化合物可能对多种KRAS驱动的癌症类型具有潜力。
这些发现还处于早期阶段。这项工作是在癌细胞和类似肿瘤的球体中完成的，而不是在患者身上。需要更多的研究，包括动物研究，以了解PCAI在活体系统中是否安全、有选择性和有效。
尽管如此，这些结果突显了一种针对治疗选择很少的癌症的有趣策略。研究表明，PCAI值得进一步研究，作为胰腺癌和其他由KRAS突变驱动的癌症的潜在治疗候选药物。
参考文献："PCAI在胰腺癌细胞中的抗癌作用涉及MAPK和PI3K/AKT通路的过度激活"，作者Kweku Ofosu-Asante、Jassy Mary S. Lazarte、Amarender Goud Burra和Nazarius S. Lamango，2026年6月3日，《Oncotarget》。DOI: 10.18632/oncotarget.28879
【全文结束】