药物调配概述：工作场所的主要考量因素Compounding Overview: Primary Considerations for the Workplace

药物调配概述：工作场所的主要考量因素

保罗·L·普鲁塔

技术、法规与人员考量构成药物调配的核心要素。

药物调配指制备商业药企无法提供的剂型。传统上，社区药房根据个体患者需求配制药品；医生办公室也会提前为后续患者批量制备备用库存。调配考量范围广泛——患者治疗、剂型设计、制备工艺、法规要求及人员配置等。调配制剂既包括无菌剂型（注射剂、眼用制剂），也涵盖非无菌剂型（胶囊、液体、外用制剂等），适用人群从新生儿到老年患者。调配场所多样：社区药房、医院、外包设施、制药企业、养老院及门诊机构等。监管体系涉及联邦、州及地方三级要求。参与人员专业背景多元：药师、医师、护士、科学家、化学家、工程师及技术人员等。当药品短缺时，调配还包括仿制商业产品，典型案例如特定β-内酰胺类药物和布洛芬（1-4）。

定义

美国食品药品监督管理局（FDA）已明确定义人用药物调配并承认其在现代医疗中的作用，同时警示调配制剂的患者风险并阐述保障公共健康的举措。

“药物调配通常指持证药师、持证医师或在外包设施中受持证药师监督的人员，通过混合、调配或改变药物成分，为特定患者定制药品。尽管调配药物对部分患者具有重要医疗价值，但也存在患者安全风险”（5）。

“FDA的调配计划旨在保护患者免受不安全、无效或劣质调配药物的危害，同时保障有医疗需求的患者获取合法上市的调配药品”（5）。

“由于部分药品（主要是本应无菌的注射剂）曾危及公共健康，药物调配实践正受到FDA严格审查”（6）。

相关术语：调配涉及对物料或产品的改造以制备新药剂。按制造商说明对商业产品进行的变更（如多剂量容器的重配、冻干产品的溶解）不属于调配（7）。产品转移至新容器属于分装；从大包装中分装单支注射器属于分装（8,9）。在患者床边抽取药物用于即时给药属于紧急备药（7）。《美国药典》（USP）对调配的定义不同于FDA，几乎涵盖对商业产品的所有操作（7,10,11）。

传统调配针对特定患者的治疗需求设计，发生于持证药房；非传统调配则为未来患者批量制备“备用库存”，无需指定具体患者。从事非传统调配的机构可能非持证药房，统称为外包设施。

讨论主题

本文概述美国药物调配的核心要素，聚焦工作场所的技术规范、FDA法规及人员职责，主要涵盖三大主题：

药剂学：调配的科学与技术层面，包括剂型设计、制备工艺及计算方法。

法规：涵盖联邦、州及地方三级监管要求，特定调配需符合药品生产质量管理规范（GMP）。

人员：调配人员负责剂型设计与制备；管理层需监督操作并营造适宜工作环境。

本讨论基于教学经验、多场景实践及不良事件报告。调配教育通常使用安慰剂进行理论与技术培训，但实际工作面临截然不同的现实——强效药物、危重患者、紧急状况、设施缺陷、时间压力、信息不足、电子系统干扰及物流问题等。更多专题讨论详见PharmTech.com（12）。

药剂学

剂型设计与制备的技术原理是调配的基石，关键概念包括溶解度、溶出度、相容性及化学/物理稳定性。配方物料、制备流程、相关计算及实际操作技术至关重要。调配涉及多方人员：整合技术信息的专家、执行配方的专员及指导患者用药的药师。

配方设计：配方设计是调配核心。活性药物成分（API）、辅料及主容器构成调配制剂。所有成分须源自认证供应商，符合质量标准，无化学或微生物污染，且在有效期内规范储存。辅料在调配剂型设计中尤为关键——可替换商业产品中的问题成分（如为乳糖不耐受患者去除乳糖，为过敏患者剔除染料或花生油）。儿童或吞咽困难的老年患者常需液体剂型。

计算方法：调配涉及多种计算类型。剂型制备需进行百分比计算、API换算、比例强度等。药物按活性成分给药，而API可能以盐类等形式存在。还需计算药代动力学参数（半衰期、肾清除率、肝功能）以确定剂量。最终产品检测（效价、水分）及稳定性数据计算均需精准运算。

调配流程：制备流程至关重要。操作人员须经专业培训，无菌技术尤为关键。即便设计精良的调配方案，若技术员执行不当（混合顺序、粒径控制、研磨工艺）亦会失败。无菌制剂制备必须依赖基础无菌操作、洁净设备及受控的空气微粒环境。Allen（13,14）、用药安全研究所（ISMP）（15,16）、Gudeman等（17）及Watson等（18）均指出无菌与非无菌调配中的常见错误。

调配后处理：完成调配后的技术活动同样需遵循药剂学原则。剂型检测（目视检查、USP标准等）、标签标注、用药指导、包装运输及患者沟通（避光要求、温度控制、给药方法）均涉及专业技术考量。

法规

FDA对调配药品的安全性表示关切。调配制剂未经FDA通过新药申请（NDA）/简略新药申请（ANDA）流程审批。2012年新英格兰复合中心（NECC）事件（19）引发公众对调配问题的关注，促使监管体系重大变革。2013年《药品质量与安全法案》（DQSA）将调配机构分类为503A药房与503B外包设施（20），该修正案强化了现行《联邦食品、药品和化妆品法案》（FD&C Act）中调配药品的监管要求，构成当前法律基础。

503A药房：体现传统调配模式——针对特定患者，由执业医师处方、注册药师在持证药房操作。503A药房豁免于GMP合规、标签规范及NDA/ANDA审批等联邦法规。

503A指南文件：FD&C法案第503A条款（21）规定了申请条件、执行要求及执法标准。503A调配须符合USP相关要求，明确原料药与辅料质量标准，禁止制备仿制商业产品或FDA认定的高难度制剂，且调配制剂总量不得超过药房总发药量的5%。FDA将基于风险原则执法，处理掺假、未批准或标签违规药品。指南还涵盖医院系统的503A调配实践（22）——部分药房会将调配制剂转移至同集团的其他医院或诊疗中心。503A药房主要由州级机构监管。

503B外包设施：FD&C法案第503B条款规范为医疗机构批量制备“备用库存”的机构（即非传统调配）。此类设施无需持证药房资质，但须由持证药师监督。503B豁免NDA/ANDA审批、部分标签规范及药品安全要求，但强制要求符合GMP（23）。生产无菌产品的503B设施须向FDA注册并缴纳年费。

503B指南文件：第503B条款（24）规定GMP合规等要求，具体涵盖质量保证与控制、设施设计、环境与人员监测、设备管理、原料控制、生产流程、放行检测、实验室控制、稳定性/有效期、包装标签及投诉处理（25）。

这些文件旨在区分外包设施与制药企业的监管差异，同时保障公共健康安全。指南明确不同剂型调配的风险等级，特别针对无菌药品提出专项要求，并列出FDA通常不予执法的GMP违规情形。503B设施接受FDA审计。

503A与503B核心差异：表I总结两类调配的核心特征。第1-3项列明基础特性及FD&C法案豁免条款；第4-16项为调配制剂要求；第17项规定GMP要求。部分机构可能同时运营503A药房与503B业务（第18项涉及常规检查）。FDA官网公布针对调配设施的483检查报告、警告信及相关函件（26,27）。

表I 503A与503B特性对比摘要

（FD&C：《联邦食品、药品和化妆品法案》；NDA：新药申请；ANDA：简略新药申请；GMP：药品生产质量管理规范）

人员：员工与管理层

调配机构人员责任重大——调配工作高度依赖人为判断与操作。简言之，员工负责剂型设计与制备；管理层需监督操作并履行支持职责（招聘、排班、培训、设施维护、预算管理）。管理层须建立支撑调配的质量体系与操作规范，这对需符合GMP的503B外包设施尤为重要。管理层必须融合技术操作与日常运营以培育质量文化。因配方设计疏漏、培训不足、干扰因素、经验欠缺等导致的调配错误，既归因于员工也源于管理失职。建议管理层定期沟通以提升员工风险意识，最大限度减少用药错误（33）。

支持性标准与规范：支撑503A/503B调配的技术与合规依据是人员履职的基础。USP <795>、<797>及<800>（34-36）作为具有法律效力的文件，常被FDA 483检查报告引用。USP还包含100余篇调配相关章节（37,38）。FDA通过“调配质量卓越中心”提供培训（39）。国际人用药品注册技术协调会（ICH）Q9(R1)《质量风险管理》（QRM）及人因工程学（HFE）原则直接适用于调配机构。Q9(R1)中“潜在风险识别”（“可能出什么错？”）理念（40）同样适用于调配；HFE（41,42）关注人机交互、流程操作及界面设计——调配中电子系统的误操作即属典型HFE问题。员工与管理层须协同预防（而非事后纠正）导致劣质调配及用药错误的风险。文档管理是调配与GMP合规的核心：调配过程记录（成分信息、批号、操作流程）及人员责任追溯最为关键，其他支撑文件包括培训记录、资质认证、设备验证、设施维护清洁日志等。制药行业准则“未记录即未发生”同样适用于药物调配（43）。

总结

本文简述药物调配的核心要素：

药剂学技术：在正确患者评估基础上，配方设计、计算与制备是调配的技术核心，涵盖无菌与非无菌制剂。

法规框架：2012年NECC事件后立法明确分类调配机构——503A药房（针对已知患者的传统调配）与503B外包设施（面向未来患者的非传统调配）。503B设施的GMP要求包含放行检测、稳定性研究、工艺验证及环境监测等。州级检查员审计503A药房；FDA调查员审计503B设施，对违规行为出具483检查报告。

人员职责：调配质量取决于工作环境中的人员表现。剂型设计、制备、文档管理及医患沟通中的人为操作至关重要，工作干扰可能危及用药安全。调配人员须熟稔USP <795>、<797>、<800>等核心指南，运用QRM与HFE理念持续改进质量文化。

致谢

感谢以下专家的宝贵意见：

伊利诺伊大学药学院临床副教授Varanya Chaiyaperm（药学博士）；

药学教育家Jan M. Keresztes（药学博士）；

制药科学家Alan M. Mancini；

卓越制药咨询公司顾问Jeanne Moldenhauer；

Flexo公司制药科学家Richard Poska；

Peak Process Performance Partners首席科学家William R. Porter（哲学博士）；

罗斯福大学药学院临床科学助理教授Nishant B. Thakar（药学博士）。

参考文献

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2. Drugs.com. 当前药品短缺.
3. FDA. 《行业指南：依据FD&C法案第503A条款调配短缺的特定β-内酰胺类产品》（CDER，2022年11月）.
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5. FDA. 人用药物调配.
6. FDA. 调配风险警示.
7. 美国卫生系统药师协会（ASHP）. 调配常见问题.
8. FDA. 《行业指南：药房与外包设施对人用药品的分装》（CDER，2017年1月）.
9. USP. USP通则<1178>《良好分装规范》.USP-NF（马里兰州罗克维尔，2023年）.
10. USP. 常见问题：USP-NF修订版通则<795>.
11. USP. 常见问题：USP-NF修订版通则<797>.
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16. ISMP. 药房调配错误致死事件凸显安全聚焦必要性.
17. Gudeman, J. 等. 药物调配的潜在风险.Drugs R&D 2013, 13 (1), 1–8.
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42. FDA. 《行业与FDA员工指南：将人因工程应用于医疗器械》（CDRH，2016年2月）.
43. FDAnews. 良好文档规范：超越数据录入.

作者简介

保罗·L·普鲁塔（博士、注册药师）是具有制药行业、学术界、期刊编辑、社区药房及医院药房经验的制药科学家。

文章信息

制药技术

第48卷 第2期

2024年2月

第18-22页

引用格式

引用本文请注明：Pluta, P. L. 药物调配概述：工作场所的主要考量因素. 制药技术 2024, 48 (2), 18–22.

【全文结束】