一项新研究发现，常见肠道细菌产生的特定物质能够进入大脑，导致多巴胺能神经元丧失——这是帕金森病的标志性特征。该研究发表在《自然·通讯》期刊，首次建立从肠道微生物到神经退行性病变的直接化学联系，为理解及潜在治疗该疾病开辟新途径。
这项研究由韩国成均馆大学医学院李允钟教授与浦项科技大学Ara Koh教授共同领导，联合中国及瑞典研究机构科学家组成跨国团队。团队基于大量证据表明肠道微生物组（即消化道内庞大微生物群落）与帕金森病存在关联而展开研究。
尽管既往研究已发现帕金森病患者肠道菌群组成存在差异，但具体微生物及其影响大脑的机制长期不明确。研究团队旨在识别特定细菌代谢物，该物质需能从肠道进入大脑并直接促成疾病病理进程。
研究团队首先重新分析491名帕金森病患者与234名健康对照者的基因数据，确认患者肠道中变形链球菌水平显著升高。同时发现患者肠道微生物组中尿刊酸还原酶基因丰度更高——该酶负责生成名为咪唑丙酸的代谢物。在另65名患者与65名健康对照者的血浆样本验证中，帕金森病患者体内咪唑丙酸浓度确实明显更高。
为验证因果关系，研究团队将活体变形链球菌注入无菌小鼠（在无菌环境中培育且无原生肠道菌群）肠道，另设对照组注射经巴氏灭活的变形链球菌以测试细菌代谢活性的必要性。结果显示：定植活菌的小鼠在中脑特定区域出现多巴胺能神经元显著丧失，并产生脑部炎症迹象（包括星形胶质细胞与小胶质细胞活化），伴随杆爬测试显示的运动功能障碍；而注射灭活菌的小鼠未出现上述症状。
代谢物检测发现，定植活菌小鼠的血液与脑组织中咪唑丙酸水平均升高，证实该肠道产生的物质可穿越血脑屏障进入中枢神经系统。为分离其作用，团队将变形链球菌的尿刊酸还原酶基因植入无害大肠杆菌（天然不产咪唑丙酸）。当这种工程菌注入无菌小鼠后，动物开始产生咪唑丙酸并出现典型帕金森病症状：多巴胺神经元丧失、脑部炎症及运动障碍，证明该酶及其产物足以诱导病理变化。
研究团队进一步探索脑细胞内分子机制，发现咪唑丙酸激活关键细胞信号通路mTORC1（参与细胞生长、衰老及神经退行）。在定植变形链球菌的小鼠脑中，该通路特异性作用于多巴胺能神经元。为验证其致病性，团队使用mTORC1抑制剂雷帕霉素处理小鼠——同时给予变形链球菌与雷帕霉素的小鼠，即使脑内咪唑丙酸水平仍高，也避免了神经元丧失与运动障碍，表明咪唑丙酸通过mTORC1通路引发毒性。
帕金森病另一特征是脑内α-突触核蛋白聚集。研究团队在注射α-突触核蛋白"种子"的小鼠模型中发现：当同时定植变形链球菌时，蛋白聚集显著加速，神经元损伤更严重且运动障碍恶化，证明细菌代谢物可加剧核心蛋白病理。
最后，研究者直接向小鼠注射纯化咪唑丙酸（通过血液或脑部给药），均导致多巴胺神经元选择性丧失及运动障碍，而雷帕霉素可阻断该损伤，确证咪唑丙酸是直接致病因子。
研究存在局限：实验基于小鼠模型，人类机制可能不同；需进一步探究多巴胺神经元为何对咪唑丙酸特别敏感；长期人群研究将确定该代谢物水平升高是帕金森病风险因素还是疾病后果。这些发现为新疗法打开大门——例如开发抑制肠道尿刊酸还原酶的药物，可能降低咪唑丙酸生成，从而延缓或阻止疾病进展。
"本研究阐明了肠道口腔微生物如何影响大脑并促成帕金森病发展的机制，"Koh教授指出，"这凸显了靶向肠道微生物组作为治疗策略的潜力，为帕金森病治疗提供新方向。"
该论文《肠道微生物产生咪唑丙酸驱动帕金森病病理》由朴贤智、全智媛、金孝정等研究人员共同完成。
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