发现神经肌肉通信中的隐藏"预激活"步骤
摘要： 一个国际研究团队已绘制出神经信号激活肌肉的毫秒级过程，发现了一个先前未见的"预激活"中间步骤。这一突破揭示了神经肌肉受体以异步方式移动——并非如科学家长期以来所认为的那样完美同步——重新定义了人们对神经与肌肉之间通信的理解。
使用单分子成像技术，研究人员捕获了烟碱型乙酰胆碱受体从静息状态到激活状态转变的原子级结构。这一发现可能为治疗先天性肌无力综合征等导致肌肉无力的疾病开辟精准药物的道路。
关键事实：
- 发现新的"预激活"状态： 研究人员发现了神经递质受体激活肌肉纤维过程中缺失的中间步骤。
- 重写50年模型： 研究团队发现受体组件以异步方式移动，推翻了数十年的科学假设。
- 治疗前景： 这些见解可能指导针对神经肌肉和神经退行性疾病的新型药物设计。
来源： 渥太华大学
由渥太华大学医学院研究人员领导的一个国际研究团队揭示了神经信号如何在神经肌肉接头处激活的超详细复杂性——这是一种将运动神经元连接到骨骼肌纤维的特化突触。
该团队的发现为神经肌肉信号在毫秒时间尺度上的通信提供了突破性的视角，这些发现可能对我们理解全身神经与肌肉之间的相互作用产生深远影响。
最终，合作者们捕捉到了一个缺失的环节——一个有助于定义神经与肌肉之间通信的中间"预激活"状态。图片来源：神经科学新闻 这项新知识还可能帮助科学家设计用于治疗由致病突变引起的肌肉无力症状的药物。
该合作团队在高影响力期刊《科学》上发表了研究成果，由渥太华大学医学院教授John Baenziger博士领导，他们使用尖端的"单分子"技术捕获了神经递质受体在其激活途径上的几个原子分辨率结构。
解决结构难题
最终，合作者们捕获了一个缺失的环节——一个有助于定义神经与肌肉之间通信的中间"预激活"状态。
"这种被称为'预激活'状态的新中间结构极其重要，因为它在塑造神经肌肉通信中起着关键作用，"新发表论文的资深作者Baenziger博士说。
"我们的研究首次揭示了激活途径中的这一关键中间步骤——特别是被称为'预激活'的步骤。"
Baenziger博士表示，由于在大脑中也发现了类似的蛋白质受体，这一"新见解广泛影响了我们对神经元突触通信的理解。"
挑战长期持有的假设
据Baenziger博士称，这项创新性新研究及其原子级见解打破了数十年来被认为正确的科学神话。
他解释说，50多年来，人们一直认为这些蛋白质受体是通过一种称为"协同构象转变"的现象激活的。
在这种蛋白质变化事件中，蛋白质的所有部分都被理解为同步移动，导致最终激活状态。协同构象转变框架最终被用来尝试理解致病突变或不同药物如何调节功能。
但在这项重大研究出版物中，团队揭示这是"绝对不正确的，"Baenziger博士说。
他们来之不易的研究揭示，事实上，蛋白质受体的各个组件以异步方式移动——意味着某些部分先移动，而其他部分后移动。
"这些信息对于理解致病突变和不同药物如何调节神经肌肉通信至关重要——这些信息最终应能引导开发出治疗先天性肌无力综合征和其他由突触通信受损引起的疾病的更好药物。"
研究团队的下一步
Baenziger博士在渥太华大学医学院充满活力的实验室专注于理解一种蛋白质神经递质受体——"烟碱型乙酰胆碱受体"（nAChR）如何塑造神经肌肉接头处的通信。
这种受体是一个被广泛研究的蛋白质家族的重要成员，很大程度上是因为理解其功能有助于解锁神经和神经退行性疾病的治疗途径。
现在，掌握了这项新研究的发现，他和合作团队希望完全理解nAChR功能如何在这种激活模型的背景下受到影响。研究团队将寻求解决携带致病突变的这种受体的结构，并评估它们在不同药物存在下的反应。
"我们将希望使用这些新结构作为模板来设计更好的治疗药物，"Baenziger博士说，他是该学院生物化学、微生物学和免疫学系的正教授。
这些新结构由第一作者Mackenzie Thompson博士解决，他直到最近还是Baenziger博士实验室的博士生，现在是加州大学伯克利分校的博士后研究员。
团队还包括与Hugues Nury博士和Elefterios Zarkadas博士的密切协调，他们都在法国格勒诺布尔的研究机构——结构生物学研究所工作，Baenziger博士在那里培养了富有成果的合作关系。渥太华大学理学院的Corrie daCosta博士也发挥了重要作用，将复杂的单分子功能实验引入了研究。
关于这项神经科学研究的新闻
作者： Paul Logothetis
来源： 渥太华大学
联系人： Paul Logothetis – 渥太华大学
图片： 图片归功于神经科学新闻
原始研究： 封闭获取。
"异步亚基转变促进乙酰胆碱受体激活"，作者John Baenziger等人，《科学》
摘要
异步亚基转变促进乙酰胆碱受体激活
突触处的通信由突触后受体促进，这些受体将化学信号转换为电信号。
对于配体门控离子通道，激动剂结合触发通过中间状态的快速转变，导致短暂的开放孔构象，这些转变塑造了突触后反应。
在这里，我们确定了肌肉型烟碱型乙酰胆碱受体在无配体、单配体和双配体状态下的结构。
激动剂结合到单一位置稳定了一个闭合结构，其中一个完整的主激动剂结合亚基转变为类似激活的构象，而另一个未占据的主亚基保持非活性，尽管准备激活。
将这种中间结构与单通道记录相结合，阐明了一个顺序激活机制，其中异步亚基转变使受体为激活做好准备，这一发现对整个五聚体配体门控离子通道超家族具有影响。
【全文结束】
