每周，神经科医生维克多·宋都在阿拉巴马大学伯明翰分校诊所接诊亨廷顿病患者，这是一种罕见且破坏性的神经退行性疾病。但上周三却是个与众不同的日子。
“我与每位患者都流下了眼泪，”宋医生说，“对患者和家属而言，这种感觉几乎难以置信，就像一场疯狂的梦境。”当天，重要1/2期临床试验结果终于公布：一种实验性基因疗法药物成为首个被证实可延缓亨廷顿病进展的治疗方法。
该疗法名为AMT-130，需通过8至10小时的脑部手术深度递送至大脑。试验规模较小，三年随访结果仅基于24名接受治疗的参与者。根据新疗法开发商uniQure公司公布的数据（该结果在提交美国食品药品监督管理局审查前已发布），与未接受治疗的外部对照组相比，治疗组患者的疾病进展速度减缓了75%。uniQure公司发言人表示，该公司希望获得FDA加速批准，从而无需进行3期试验即可在2026年底前获批上市。
由于该疗法仍处于临床试验阶段，目前尚未获批或广泛使用。宋医生上周三接诊的患者均未接受此疗法，且短期内很可能无法使用。但这一早期成功为历经多年失望的亨廷顿病社群带来了审慎的希望。
“我们遭遇过太多失败，社群多年来承受了巨大的心碎，”宋医生说，“因此，能拥有一种真正显现效果的疗法意义重大。”
其他研究人员也对这一进展表示赞赏。“这个社群长久以来一直在等待某种突破，”多伦多大学毒理学家瑞秋·哈丁表示，她致力于开发针对亨廷顿病病因的疗法（未参与uniQure试验），“这一消息极大提振了人们对可能性的预期。”
“简单”的病因
当患者被诊断为亨廷顿病时，治疗选择极为有限。医生可提供药物缓解症状，如减轻舞蹈症（无法预测的非自主肌肉运动）和抑郁情绪。但迄今为止，尚无方法能减缓或阻止疾病本身的进展。患者通常在30至50岁间首次发病，预期寿命在确诊后还可延续10至30年。由于致病基因具有家族遗传性，许多患者曾目睹多位亲人因此病挣扎并离世。
从某些角度看，亨廷顿病似乎是神经退行性疾病中最易治疗的——与帕金森病和阿尔茨海默病不同，科学家已明确其病因：HTT基因发生突变，一段简短的三字母DNA序列被重复多次，导致产生有缺陷的亨廷顿蛋白。这些异常蛋白在大脑深层结构尾状核中累积，引发无法控制的动作、肌肉痉挛和认知能力下降等症状，且随时间推移日益恶化。
尽管亨廷顿病的病因是简单的基因突变，但阻止突变引发疾病仍面临挑战。研究人员传统上聚焦于降低大脑中异常亨廷顿蛋白水平的疗法。多年来，最有希望的疗法是反义寡核苷酸（ASOs），需通过反复腰椎穿刺将药物注入患者脑脊液。这类药物包含小段遗传物质，可结合并“沉默”携带突变亨廷顿蛋白构建指令的信使RNA分子。
但2021年，三项ASO临床试验被紧急叫停。罗氏公司研发的药物托米森森（tominersen）在一项3期试验中因治疗组患者病情未优于安慰剂组而终止；部分案例中症状甚至恶化，一位神经科医生将其称为“对承载无数亨廷顿病社群希望的药物而言最悲惨的结果”。
宋医生认为，尽管当时这一挫折令人沮丧，但它是科学进程的必然环节。“若技术完全创新，我们仍需测试。每次失败都能让我们学到东西，”他说。基因靶向疗法开发者常优先选择亨廷顿病作为突破口，因其遗传机制明确——这也使其成为失败与创新的交汇点。“有时初代技术行不通，我们就转向下一代，”他补充道。
新型疗法
与ASOs不同，新型基因疗法药物AMT-130为单次治疗，但也涉及漫长且侵入性的脑部手术。医生将导管插入大脑深层区域，直接将AMT-130递送至产生异常亨廷顿蛋白的尾状核神经元。该药物通过称为腺相关病毒的“载体”运输——这些无感染性的病毒外壳可装载遗传物质。遗传载荷进入神经元后，持续产生名为微小RNA的遗传代码片段。这些微小RNA特异性靶向并降解携带亨廷顿蛋白构建指令的信使RNA，从而降低细胞内亨廷顿蛋白含量。
参与者接受治疗三年后，其疾病进展速度比对照组慢75%。疾病进展通过多项运动和认知功能测试的综合结果衡量。“75%的疾病延缓效果超出我们预期，”宋医生表示。
试验中，患者接受高剂量或低剂量药物治疗，结果与亨廷顿病社群多年构建的匹配对照组数据库进行对比。哈丁解释道：“由于手术侵入性强，使用安慰剂不道德，但三年时间远超安慰剂效应可能持续的极限。”
三名接受高剂量AMT-130的参与者出现严重神经系统副作用，如脑肿胀和剧烈头痛。试验于2022年8月暂停，待参与者康复并数据复核后恢复。此后未报告严重不良事件。uniQure表示，多数不良事件与初始手术相关，且均已最终解决。
谁将获得治疗？
下一步，FDA将审查1/2期研究结果，uniQure计划申请加速批准——这是针对严重疾病或未满足医疗需求疗法的快速审批通道。公司发言人称，若获批，药物有望在2026年底前上市，从而跳过大规模3期试验，但可能需其他试验验证疗效。
专家表示，目前尚不明确该疗法成本及支付方式，但几乎可以肯定价格极其高昂。加之治疗的侵入性，全球大多数亨廷顿病患者或携带突变HTT基因者可能无法获得此疗法。“即使药物获FDA批准，它也不会惠及所有患者，”哈丁指出，她同时担任亨廷顿病新闻网站HDBuzz的主编，该网站追踪社群研究进展。但她强调：“它带来的希望在于，降低亨廷顿蛋白水平可能是真正可行的治疗策略。”
其他降低亨廷顿蛋白的疗法正在开发中：Skyhawk Therapeutics的SKY-0515已进入2/3期临床试验，诺华公司计划推进PTC-518（现名votoplam）的3期试验，两者均为口服药物；罗氏的托米森森正针对更局限的受益人群重启试验，Wave Life Sciences的反义寡核苷酸WVE-003可能即将进入2/3期试验，后两者均通过腰椎穿刺给药。
结合AMT-130的成果，这一竞争性领域让哈丁充满希望。“我认为其他疗法并非失败，只是尚未成功，”她说，“一旦成功，将让更多人获得治疗机会。”
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