每周，神经科医生维克多·宋（Victor Sung）都在阿拉巴马大学伯明翰分校（University of Alabama at Birmingham）的诊所接诊亨廷顿病患者，这是一种罕见且毁灭性的神经退行性疾病。但上周三是不同寻常的一天。
“我为每一位患者流泪，”宋说，“这种感觉太疯狂了，对患者和家属来说，几乎难以置信。”当天，关键性1/2期临床试验结果终于公布：一种实验性基因疗法药物成为首个被证实能延缓亨廷顿病进展的治疗方法。
该疗法名为AMT-130，需通过八至十小时手术深入脑部递送。试验规模较小，三年随访结果基于仅24名接受治疗的参与者。根据开发公司uniQure公布的数据（该数据发布于美国食品药品监督管理局（FDA）审查之前），与未接受治疗的外部对照组参与者相比，治疗组患者的疾病进展速度减慢75%。uniQure发言人表示，公司希望获得FDA加速批准，这可能使该药物无需进行3期试验即可在2026年底获批。
由于该疗法仍处于临床试验阶段，目前尚未获批或广泛使用。宋上周三接诊的患者均未接受此治疗，短期内可能也无法获得。但这一早期成功在经历多年失望后，为亨廷顿病社区带来了审慎的希望。
“我们经历过太多失败，社区多年来饱受心碎之苦，”宋说，“因此，能有一种真正显现效果的疗法意义重大。”
其他研究人员也对该进展表示赞赏。“这个社区长久等待突破性进展，”多伦多大学（University of Toronto）毒理学家瑞秋·哈丁（Rachel Harding）表示，她致力于开发靶向亨廷顿病病因的疗法，但未参与uniQure试验，“这一消息极大提振了人们对可能性的预期。”
明确的病因
亨廷顿病确诊后，患者的治疗选择有限。医生可提供药物缓解症状，如减少舞蹈症（不自主、不可预测的肌肉运动）和抑郁。但在此之前，没有任何疗法能减缓或阻止疾病本身进展。患者通常在30至50岁出现首发症状，此后预期寿命为10至30年。由于致病基因具有家族遗传性，患者往往目睹多位亲人因此病痛苦离世。
在某些方面，亨廷顿病似乎是神经退行性疾病中最易治疗的。与帕金森病和阿尔茨海默病不同，科学家确切知晓其病因：HTT基因发生突变，其中一段简短的三字母DNA序列重复多次，导致产生异常的亨廷顿蛋白（huntingtin protein）。这些异常蛋白在脑深部结构纹状体（striatum）中积累，引发不受控制的运动、肌肉痉挛和认知能力下降等症状，并随时间恶化。
尽管亨廷顿病的病因是简单的基因突变，但阻止该突变致病仍具挑战。研究人员传统上聚焦于降低脑内异常亨廷顿蛋白水平的疗法。多年来，最有前景的疗法是反义寡核苷酸（ASOs），需通过反复注射进入患者脑脊液。这类药物含小段遗传物质，能结合并“沉默”携带突变亨廷顿蛋白构建指令的信使RNA分子。
但2021年，三项ASO临床试验突然终止。罗氏（Roche）公司生产的药物托明ersen（tominersen）的一项3期试验因治疗组参与者病情未优于安慰剂组而停止。某些情况下，症状甚至恶化——一位神经科医生称此为“对寄托厚望的亨廷顿病社区而言最悲伤的结果”。
尽管当时令人沮丧，宋认为这是科学进程的必然部分。“若技术完全新颖，我们仍需测试。每次失败都让我们学到东西，”他说。由于病因明确，基因靶向疗法开发者常优先攻克亨廷顿病——这意味着它既是失败之地也是创新之源。“有时第一代技术行不通，我们便转向下一代，”他补充道。
新型疗法
与ASOs不同，新型基因疗法药物AMT-130为一次性治疗，但也涉及漫长且侵入性的脑部手术。医生将导管插入脑深部，直接将AMT-130药物递送至纹状体中产生异常亨廷顿蛋白的神经元。药物通过称为腺相关病毒（adeno-associated viruses）的“载体”运输——这些非感染性病毒外壳可包裹遗传物质。该遗传载荷进入神经元后，持续产生名为微小RNA（microRNA）的遗传代码片段。这些微小RNA特异性靶向并降解携带亨廷顿蛋白构建指令的信使RNA，从而降低细胞内亨廷顿蛋白含量。
参与者接受治疗三年后，其疾病进展速度比对照组慢75%。疾病进展通过多项运动和认知功能测试的综合结果衡量。“75%的疾病延缓效果——超出我们预期，”宋表示。
试验中，患者接受高剂量或低剂量药物。哈丁解释，其结果与亨廷顿病社区通过长期努力构建的匹配对照组数据库中的疾病进展数据进行比较。（鉴于手术侵入性，提供安慰剂版本被认为不道德，但宋指出，三年时间对安慰剂效应而言通常过长。）
三名接受高剂量AMT-130的参与者出现严重神经系统副作用，如脑肿胀和剧烈头痛。试验于2022年8月暂停，但在参与者康复且数据经审查后恢复。此后未报告严重不良事件。uniQure表示，大多数不良事件与初始手术相关，且均已最终解决。
治疗适用人群
接下来，FDA将审查1/2期研究结果，uniQure计划申请加速批准——这是针对严重疾病或未满足医疗需求的快速审批通道。若获批，公司预计2026年底前可获批准，发言人称。这将省略更大规模3期研究的需要，但可能进行其他试验以确认疗效。
专家表示，目前尚不清楚该疗法的成本及支付方式，但几乎可以肯定极其昂贵。加之治疗的侵入性，意味着全球大多数亨廷顿病患者或携带突变HTT基因者可能无法获得。“即使药物获FDA批准，这也不是适用于所有患者的疗法，”哈丁强调，她同时是亨廷顿病新闻网站HDBuzz的主编之一，该网站为社区追踪研究进展。但“它给予我们希望：降低亨廷顿蛋白水平可能是切实可行的治疗策略。”
其他靶向亨廷顿蛋白的疗法正在开发中，部分已进入临床试验。Skyhawk Therapeutics的SKY-0515目前处于2/3期临床试验，诺华（Novartis）计划推进PTC-518（现名votoplam）的3期试验。两者均为口服药物。罗氏的托明ersen正以更严格筛选的受益人群重启试验，另一款反义寡核苷酸WVE-003由Wave Life Sciences研发，可能即将进入2/3期试验。这些药物均通过腰椎穿刺递送。
哈丁表示，AMT-130结果与这一竞争性领域共同带来希望：“我认为其他疗法并非未成功，只是尚未成功。若它们成功，将使更多人获得治疗。”
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