格陵兰在过去25年间经历了快速变化。随着新型食物、工作和生活习惯的引入，2型糖尿病和心脏病发病率急剧上升。对格陵兰的许多人来说，这些疾病感觉是近期才出现的，且对个人影响深远，仅在一代人的时间内就出现了。科学家们早已知道，这种风险的一部分可追溯到帮助因纽特祖先在富含海洋脂肪和蛋白质的饮食中度过漫长严寒冬季的遗传特征。但尚不清楚的是，这些基因如何在真实人体中转化为实际疾病。
一项新研究开始填补这一空白。通过追踪DNA如何影响格陵兰人血液中流动的蛋白质，研究人员揭示了古代北极适应特征如今如何与现代生活发生冲突的详细图景。
读取身体的蛋白质信号
你的基因并非单独发挥作用。在DNA和疾病之间，存在着成千上万的蛋白质，它们引导炎症、代谢、免疫和心脏功能。它们就像交通信号灯，告诉细胞何时加速、减速或寻求帮助。如果一个基因变异同时改变了蛋白质水平和疾病风险，那么该蛋白质通常在疾病过程中扮演直接角色。
在这项研究中，一个国际团队分析了1998年至2019年间在格陵兰各地采集的3707名成年人的血液。平均年龄近48岁，女性略多于一半。利用先进的实验室检测面板，科学家们测量了177种与炎症和心血管健康相关的蛋白质。然后，他们扫描了整个基因组，寻找DNA差异显著改变这些蛋白质水平的位置。
研究团队发现了251个主要基因信号，它们至少改变了一种蛋白质水平，另外还有48个额外信号叠加其上。这些蛋白质-基因联系中约有28%在早期研究中从未出现过，而早期研究几乎完全集中在欧洲血统的人群上。许多最显著的影响来自在欧洲罕见但在因纽特人血统中常见的变异。
"通过了解基因变异如何调节血液中的蛋白质，我们可以识别新的药物靶点，并理解为什么某些人群更容易患特定疾病。这对于格陵兰这样的地区尤其重要，在那里，曾经提供生存优势的独特遗传适应现在导致了更高的疾病风险，"共同领导这项研究的哥本哈根大学诺和诺德基金会基础代谢研究中心的托本·汉森教授说。
具有强大影响力的北极变异
数据中一些最清晰的故事涉及已知的北极适应变异。CPT1A基因的一个变化可能帮助因纽特祖先处理高脂肪的海洋饮食。在新的分析中，携带这种变异的人有55种不同蛋白质的水平较低，许多与炎症和血管健康有关。这是一个巨大的身体信号系统变化，与单一遗传差异相关。
另一个关键变异位于TBC1D4基因中，该基因与肌肉对胰岛素的反应有关。在格陵兰，这种单一变化有助于解释多达10%的糖尿病病例。研究表明，它还改变了九种与免疫相关的蛋白质，包括几种主要的炎症标志物。这一结果表明，这个糖尿病基因也重塑了体内的更广泛炎症环境。
研究人员还发现了一个新的基因变异，它改变了炎症蛋白白细胞介素-6（IL-6）的水平。具有这种变异的人IL-6水平更高，心血管疾病事件风险高出31%。这一联系在4578名拥有长期健康数据的格陵兰人中测量得出，使其成为研究中蛋白质信号与实际疾病结果之间最直接的联系之一。
比欧洲人更强的基因控制
为了了解这些效应有多么不寻常，研究团队将格陵兰的结果与英国生物银行中同样规模的欧洲人数据进行了比较。平均而言，基因在两组中解释了相似比例的蛋白质变异，约为5%。但细节讲述了一个不同的故事。
格陵兰人有更多的基因变异，能大幅改变蛋白质水平。对于某些蛋白质，如白细胞介素-27和半乳糖凝集素-9，单一变异解释了人与人之间水平差异的30%至44%。在欧洲人中，相同蛋白质的最强变异解释的差异不到20%。格陵兰人中的一些高影响变化在欧洲数据集中完全不存在。
这种模式显示了相对孤立、规模较小的人群如何携带强烈影响生物学的遗传特征，但在全球数据库中仍然不可见。研究还发现，许多蛋白质既受附近变异的控制，也受远处变异的控制，形成了只有现在才逐渐清晰的分层遗传网络。
研究是如何构建的
为了构建这张地图，科学家们结合了涵盖19个社区的三项大型格陵兰调查的数据。每位参与者都有在严格伦理批准和书面同意下收集的遗传信息、蛋白质测量和基本健康特征。
使用有针对性的检测面板测量蛋白质，这些面板追踪与炎症和心脏病相关的数十种标志物。基因变异是通过一个多族裔阵列捕获的，该阵列旨在捕捉美洲原住民和东亚血统模式，这些与因纽特人血统重叠。来自447人的全基因组测序和全球参考数据帮助填补了缺失的变异。
由于格陵兰的许多人有亲属关系，研究团队使用了考虑家庭关系和共同血统的模型。他们既查看了加性效应（每个变异拷贝增加其影响），也查看了隐性效应（两个拷贝最为重要）。他们还检查了在调整身体质量指数后，最强信号是否仍然成立，在90%以上的情况下确实如此。
为什么多样化的基因组学改变了图景
几乎所有早期关于基因如何控制蛋白质的研究都涉及欧洲血统的人。这使得科学对人类生物学的了解存在巨大空白。正如共同第一作者萨拉·斯廷森所说："土著和代表性不足的人群在基因组研究中被大量排除在外。如果不研究多样化的人群，我们会错过人类生物学的关键部分，并延续健康差异。"
通过与格陵兰合作伙伴密切合作，包括当地健康研究中心和糖尿病诊所，研究团队展示了北极适应基因如何影响与心脏和代谢健康相关的一整套蛋白质。他们还证实，格陵兰人中已经与胆固醇、葡萄糖和体重相关的几个变异会改变ADAM-TS13、脂蛋白脂肪酶和成纤维细胞生长因子21等关键蛋白质标志物。
同时，研究人员也注意到实际限制。他们只研究了177种蛋白质，而且如果变异改变了抗体结合的确切位置，该技术有时会误读蛋白质。由于大多数大型基因参考面板仍然来自欧洲人，将蛋白质与疾病联系起来的高级工具（如孟德尔随机化）在格陵兰的应用仍然难以避免偏差。
研究的实际意义
这项工作为格陵兰和更广泛的世界提供了几项具体益处。通过将特定基因变异与血液蛋白质变化以及心血管代谢特征联系起来，该研究为北极社区提供了更量身定制的预防策略路线图。卫生工作者可以更好地理解为什么某些家庭面临非常高的风险，以及哪些生物途径最为重要。
对于全球研究，这些发现突出了白细胞介素-6、白细胞介素-27、半乳糖凝集素-9和FGF-21等蛋白质作为新药物或风险测试的有希望目标。导致这些标志物大幅变化的变异可以作为自然实验，帮助科学家测试改变这些蛋白质是否可以预防疾病。
该研究还加强了在基因组项目中包括土著和代表性不足群体的必要性。当你扩大研究人群范围时，你会发现强烈的遗传效应，这些效应可以为每个人（而不仅仅是首次发现它们的社区）改进疾病模型。随着时间推移，这些知识可以支持更公平、更有效的精准医学。
随着更多多样化数据集的增长，研究人员可以改进如何使用遗传信息来指导筛查、治疗和生活方式建议。希望是，小型偏远社区的人们将直接从与他们合作构建的科学中受益，而不是被排除在基因组健康进展之外。
研究结果可在《美国人类遗传学杂志》在线获取。
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