好莱坞长期以来将人工智能（AI）描绘为远离现实的未来概念，但技术已经弥合了科幻与科学事实之间的差距。AI已经到来并将持续存在；50%的全球医疗保健公司计划到2025年实施AI战略（1）。对于制药制造商而言，AI有潜力彻底改变工艺设计与控制，从而为患者带来益处并给监管机构带来挑战。
由于其虚构的历史，AI这一术语对不同的人可能意味着截然不同的事物。美国食品药品监督管理局（FDA）药品评价与研究中心（CDER）将AI描述得相当宽泛，即"计算机科学、统计学和工程学的一个分支，它使用表现出学习、决策和预测等行为的算法或模型"（2）。国家科学院、工程院和医学院发布了一份关于制药制造创新的报告，强调了AI在制药制造中用于测量、建模和控制的潜在作用（3）。
AI为制药制造商提供了优化工艺设计与控制、智能监控和维护的潜在益处，以推动持续改进。AI与其他创新技术相结合，可能会提高药品质量、构建更具韧性的供应链，并改善患者的用药可及性（4）。为迎接这些益处，FDA正积极准备迎接AI技术在制药制造中的到来。
AI革命
AI是工业4.0的推动者，工业4.0是第四次工业革命，其特征是集成化、自主化和自我组织的生产系统（5）。工业4.0范式带来了对受控良好、高度互联、数字化生态系统和供应链的期望。COVID-19公共卫生紧急事件似乎加速了工业4.0技术（如AI）的发展，这些技术可能应对快速变化的供需关系，并减少对人工干预的依赖。
那么，制造商如何在工艺设计与控制中部署AI呢？
工艺与规模放大优化。 采用机器学习的AI模型可能会利用工艺开发数据更快速地设计和识别最佳工艺参数或规模放大策略，从而减少开发时间和浪费。
工艺控制。 先进的工艺控制可能允许对制造工艺进行动态控制，结合实时传感器数据，可用于开发能够精确预测工艺轨迹的工艺控制。制药制造商期望采用将AI技术与化学和物理知识相结合的先进工艺控制方法，以提高制造效率和产出。
工艺监控与故障检测。 AI方法可能用于更好地监控设备并检测与最佳性能的偏差。AI检测到的偏差可能触发维护活动，从而最大限度地减少工艺停机时间。
趋势监控。 与工艺性能指标集成的AI方法可能提供更好的趋势监控，甚至跨产品或地点，从而允许采取主动的纠正和预防措施，解决制造差异，防止其影响供应链，甚至导致药品短缺。
AI用于监控质量的潜力甚至不止于工艺。AI还可用于监控制造后的产品质量，例如包装完整性或颗粒物的存在。基于视觉的质量控制系统可能会使用AI分析包装、标签或玻璃小瓶的图像以检测偏差（6）。除了产品本身，AI还可用于从消费者投诉和偏差报告中识别集群问题，这些报告可能包含大量非结构化文本。尽管AI在制药制造中的潜在应用将继续扩展，但无论制造商是否采用AI，高质量药品都应持续供应给患者。
监管AI
CDER建立了监管先进制造评估框架（FRAME）倡议，以准备监管框架，支持采用可能使患者受益的先进制造技术，如AI。FDA认识到AI在整个药品生命周期中的潜在益处和风险。随着一些制造商寻求在其制造工艺中采用AI，监管框架将需要促进这些技术的及时采用，同时确保患者安全。CDER认识到需要更好地了解这种新的制造范式如何影响制药运营和监管。过去的监管策略在AI驱动的工业4.0中可能不会同样有效。然而，监管机构并不开发和实施制造技术。开发这些技术的利益相关者需要向FDA提供更好的理解，说明AI创新可能在药品制造中如何及在何处使用。行业和监管机构无法通过单独工作来解决与AI相关的问题；真正的创新需要基于科学的合作。
2023年3月，CDER发布了一份讨论文件，征求公众和利益相关者对药品制造中AI的意见，以更好地确定AI技术的政策考虑领域（2）。该讨论文件基于CDER对现有监管框架的评估，提出了考虑领域：开发和验证AI模型的标准、对制药制造中AI的监管监督澄清、维护云应用程序和适应实时数据的持续学习AI系统，以及与生成的数据量相称的数据管理实践。
FDA于2023年9月26-27日与产品质量研究所联合举办的关于AI在药品制造中使用的公开研讨会，旨在为利益相关者提供另一个与监管机构讨论关键主题的机会，例如：
- 人工智能在工艺开发、工艺监控和商业批次趋势监控中的应用
- 人工智能在药品质量系统中的大数据使用和数据管理
- 人工智能的生命周期管理方法
关于这些主题的讨论将有助于进一步了解、开发和实施考虑AI益处和风险的监管框架。
未来与AI
与行业一样，监管机构也可以利用AI来改进流程。事实上，FDA目前使用AI来翻译文档、筛选不良事件报告以及预测监管申报数量。在未来，制造商和监管机构都可能从AI扩展使用所提供的大量数据和分析中受益。国际监管机构预计使用AI来检测虚假或误导性药品信息、扫描科学文献、识别安全信号以及回应公众查询（7）。
尽管AI有潜在益处，但也存在风险。获取高质量数据是有效AI训练或学习的基本要求。AI可能特别敏感于用于训练、测试和验证的数据特性。为AI系统提供数据的过程分析技术必须准确且具有代表性。为了学习目的，数据不仅必须代表工艺成功，还必须代表工艺失败。确保用于AI训练或学习的数据基于质量、可靠性和代表性适合使用将至关重要。
最终，确保患者能够获得高质量药品的责任在于人类而非机器。人类必须能够解释AI生成的信息，以确保例如符合当前良好生产规范要求。即使出于最佳意图，也存在意外后果的风险。有些人甚至可能将AI用于不道德的结果吗？
然而，持续的技术进步是不可否认的。已经有谈论工业5.0范式的说法，它关注人与机器一起工作，而不是分开工作，并考虑制造商对劳动力和环境的影响（8）。展望未来，询问非常流行的AI聊天机器人ChatGPT事情将如何发展似乎是合适的，"AI会改善制药制造吗？" "是的，AI有潜力显著改善制药制造。"
监管机构、行业和科学家的共同努力现在可以帮助实现这一潜力，同时防范对患者的风险。
参考文献
- USM. 医药与生物医学中的五大AI应用案例。Usmsystems.com（2023年3月8日访问）。
- FDA. 药品制造中的人工智能。FDA.gov。（2023年4月25日访问）。
- 国家科学院、工程院和医学院. 制药制造前景展望：技术挑战、监管问题与建议。国家科学院出版社在线，DOI:10.17226/26009（2021年）。
- Kopcha, M. 超越"良好"实践。PharmaManufacturing.com（2022年10月20日）。
- Arden, S. 等. 制药制造的工业4.0：为未来智能工厂做准备。国际药学期刊在线，DOI:10.1016/j.ijpharm.2021.120554（2021年3月29日）。
- FDA. 用于生物制品表征的人工智能/机器学习辅助图像分析。FDA.gov。（2023年4月13日访问）。
- 国际药品监管机构联盟. 展望扫描评估报告——人工智能（2021年）。
- EC. 工业5.0（2023年4月13日访问）。
作者简介
亚当·费舍尔 博士是FDA药品评价与研究中心制药质量办公室科学人员和直接办公室主任。
文章详情
制药技术
第47卷，第9期
2023年9月
页码：32-34
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