脑细胞因脂肪“堵塞”可能是阿尔茨海默病的隐藏驱动因素，一项新研究将焦点从传统认为导致该病主要元凶的蛋白质斑块和缠结上转移开来。
数十年来，粘性错误折叠的蛋白质斑块和缠结——大脑中特定蛋白质的异常堆积——一直被视为阿尔茨海默病的主要嫌疑对象，大多数针对该病研发的药物均以这些分子为靶点。
长期以来，人们认为大脑中的脂肪在神经退行性疾病中不起任何作用。
如今，发表在《免疫》期刊的一项新研究表明，大脑常驻免疫细胞（如小胶质细胞）中的过量脂肪可能正在损害这些细胞并促成阿尔茨海默病。
“在我们看来，直接靶向斑块或缠结无法解决问题；我们需要恢复大脑免疫细胞的功能，”该研究作者、普渡大学的高拉夫·乔普拉博士表示。“我们发现减少病变大脑中脂肪的积累是关键，因为堆积的脂肪使免疫系统更难履行职责并维持平衡。”
小胶质细胞以通过吸收和分解来清除碎片而闻名，包括β-淀粉样蛋白和tau蛋白等错误折叠的蛋白质。
研究人员希望，通过靶向这些脂肪积累通路并恢复大脑免疫细胞对抗疾病和维持组织平衡的能力，可为阿尔茨海默病和帕金森病等神经退行性疾病开发出新疗法。
乔普拉博士及其团队专注于研究大脑病变区域周围异常富含脂肪的细胞，包括小胶质细胞和称为星形胶质细胞的星形细胞。
脂肪在大脑中积累与阿尔茨海默病的关联可追溯至该病最初被发现之时。
以该病命名的德国精神病学家阿洛伊斯·阿尔茨海默，在一名患此病的女性大脑中识别出异常，包括斑块、缠结以及充满脂质（称为脂肪化合物的液滴）的细胞。
然而，直到最近，这些脂滴一直被视为疾病的副产品。
但最新发现指出神经退行性疾病与小胶质细胞和星形胶质细胞中的脂肪存在强关联——这两种细胞均支持大脑中的神经元。
阿尔茨海默病患者脑组织的显微图像显示，β-淀粉样蛋白斑块周围环绕着小胶质细胞。
研究发现，这些靠近斑块的小胶质细胞脂肪积累量极大，导致它们超负荷并丧失活动能力。
“由于这些脂肪沉积，小胶质细胞功能失调——它们停止清除β-淀粉样蛋白并无法履行职责，”乔普拉博士解释道。
科学家发现，脂肪积累的程度还取决于患者的年龄和疾病进展，在阿尔茨海默病恶化时更为显著。
乔普拉博士表示，这些新发现可为“神经退行性疾病的新型脂质模型”奠定基础。
“我们认为，在脑细胞内积累的脂质分子组成是神经炎症的主要驱动因素之一，导致衰老、阿尔茨海默病以及其他与大脑炎症损伤相关的不同病理状况，”他表示。“这些脂质斑块的特定组成可能定义特定的脑部疾病。”
研究人员随后追溯通路，发现一种酶的异常高水平正在促成这些脑细胞中的脂肪积累。
“我们发现，当靶向这种造脂酶并将其移除或降解时，我们恢复了小胶质细胞对抗疾病和维持大脑平衡的能力，这正是它们的职责所在，”乔普拉博士说。
“我们揭示了一个全新的治疗角度：恢复小胶质细胞代谢，你可能就能恢复大脑自身对抗疾病的防御能力，”该研究另一作者帕拉克·曼昌达表示。
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