科学家们揭示了一种精确的药物，它能阻断一个关键的癌症通路而不会产生常见的副作用，为新的一类治疗方法打开了大门。早期结果显示出令人鼓舞的肿瘤控制效果和与标准疗法的协同作用。信用：Stock一种新药靶向RAS-PI3Kα通路而不产生有害的副作用。它使用高性能计算和人工智能开发而成。
一项由Lawrence Livermore国家实验室（LLNL）、BridgeBio Oncology Therapeutics（BBOT）和Frederick国家癌症研究实验室（FNLCR）**合作开发的新抗癌药物候选物显示，其能够抑制肿瘤生长而不引起类似疗法中常见的主要副作用。
这种名为BBO-10203的化合物在临床试验早期显示成功，通过中断两种促进癌症的蛋白质RAS和PI3Kα之间的关键互动来展示其效果。不同于以往针对这一通路的药物，BBO-10203不会引起高血糖（血糖水平升高），这一并发症之前限制了治疗选择。这项研究发表在Science上，代表了面对难以治疗的侵袭性癌症的患者的重要进展。
BBO-10203的开发结合了能源部（DOE）的高性能计算能力与人工智能和生物医学创新。这项努力的核心是LLNL的Livermore计算机辅助药物设计（LCADD）平台，该平台整合了机器学习、人工智能和基于物理的模拟。这一系统得到了DOE超级计算机如Ruby和Lassen的支持，使科学家能够在任何实际化合物创建之前模拟和评估药物的行为。
“这是一个对长期存在的癌症弱点进行的精准打击，”LLNL生物化学与生物物理系统小组负责人Felice Lightstone、研究的共同作者说道。“特别令人兴奋的是，这是通过计算管道实现的，这缩短了传统需要多年的时间。”
一种“breaker”药物阻断RAS-PI3Kα通路
BBO-10203通过中断两种通常参与促进癌症生长的蛋白质之间的连接来发挥作用。这些蛋白质属于RAS和PI3K信号通路，在癌症中经常发生突变，并且已被证明极难精准且安全地靶向。据研究团队称，BBO-10203的特别之处在于其能够关闭癌症相关的信号传导而不干扰正常的血糖调节——这是限制了类似药物成功的副作用。
在实验室实验和临床前动物研究中，BBO-10203显示其能够抑制多种癌症类型的肿瘤生长，包括那些以HER2过度表达、PIK3CA突变和KRAS突变为特征的癌症。该化合物还增强了现有乳腺癌、肺癌和结直肠癌治疗方法的效果，表明其在联合疗法中提升患者治疗效果的潜力。
正如最近发表在Science上的一篇论文所述，这种由Lawrence Livermore国家实验室、BBOT（BridgeBio Oncology Therapeutics）和Frederick国家癌症研究实验室开发的新抗癌药物候选物展示出了阻断肿瘤生长而不引发常见且令人虚弱的副作用的能力。信用：Amanda Levasseur & Garry McLeod/LLNL
BBO-10203的创造，因其能够切断RAS-PI3Kα互动而被昵称为“breaker”，始于2018年，由FNLCR的科学家领导的倡议。它建立在广泛的结构生物学研究基础上，旨在表征和模拟这两种蛋白质如何互动——这是设计能够选择性地在癌细胞中打断这种互动的化合物的重要一步。
“我们从概念到临床的六年旅程解决了迫切需要靶向两种最常见的癌症驱动因素：RAS和PI3Kα之间互动的问题，”FNLCR的主要作者和首席科学家Dhirendra Simanshu说。“我们发现了一种前所未有的方法来阻断肿瘤中的这种互动而不影响胰岛素信号传导。这一成就突显了BBOT、LLNL和FNLCR国家癌症研究所RAS倡议之间的战略合作如何将结构生物学的见解转化为新的治疗方法，从而推动从实验室到病床的癌症治疗。”
FNLCR的研究人员从一种稳定RAS-PI3Kα互动并能够进行详细结构研究的“分子胶”化合物开始。认识到这种互动也可以被打断，他们设想将胶合化合物转化为“breaker”，并通过与BBOT和LLNL的密切合作，团队设计了分子的关键特征，以阻断而不是稳定这种互动。
通过早期化合物和在领导优化过程中解决的超过50种晶体结构的见解，FNLCR团队与LLNL的LCADD平台迭代地改进了分子的效力、选择性和药代动力学。这项工作将该化合物转化为一种治疗候选药物，针对之前“不可药”的蛋白质界面，并为BBO-10203的开发奠定了基础。
HPC驱动的药物发现：从分子到药物
BBO-10203的快速设计和开发是更大努力的一部分，即应用DOE计算能力和AI/ML进行药物发现。在六年的时间里，LLNL/BBOT/FNLCR团队已经将三种小分子抗癌药物候选物推进到临床试验中，其中BBO-10203是第二个到达患者的药物。第一个——BBO-8520——于2024年进入人体试验，靶向非小细胞肺癌中的KRASG12C突变。
“这种合作代表了癌症药物发现的未来——更快、更聪明、更直接，”BBOT的首席科学官Pedro Beltran和论文的共同首席作者说。“我们对这些结果感到兴奋，并希望扩大对之前无法治疗的多种癌症患者的治疗选择。”
BBO-10203的第一阶段试验涉及患有晚期肿瘤的个体，包括乳腺癌、结直肠癌和肺癌——一些由RAS蛋白突变驱动的最常见癌症。目标是评估药物的安全性、剂量和初步疗效。
传统的癌症药物开发是耗时、耗能、昂贵且充满挫折的过程。但通过结合AI、模拟和结构建模的计算优先方法，研究人员能够显著减少药物开发的成本和时间线，在实验室合成之前设计分子并提高成功的可能性。
在FNLCR的结构生物学团队帮助定义了蛋白质-药物分子结合位点后，研究人员利用LCADD平台评估了数百万种分子，缩小了候选范围，选择了几个顶级候选进行实验室验证。这些化合物在生化和细胞检测中进行了评估，其结合姿势通过晶体学确定。通过这个设计循环，团队生产出了一种具有新颖机制和改善药理特性的高度选择性分子，将候选药物推进到临床测试。
“这是在不走捷径的情况下加快进度，”Lightstone说。“我们正在结合尖端的DOE超级计算与最先进的化学和生物学，并且我们正在取得成果。”
计算工作得到了LLNL的机构计算大挑战计划的支持，实验验证与BBOT和FNL合作进行。FNLCR的研究人员还利用了DOE用户设施，包括阿贡国家实验室的先进光子源，以指导基于结构的设计。
随着BBO-10203的临床数据继续出现，研究人员对其可能为PI3Kα通路抑制剂设立新标准感到乐观，并希望该化合物可能代表新一代避免前几代毒性的癌症治疗方法。
“我们已经建立了一个强大的药物设计引擎——而且我们才刚刚开始，”Lightstone说。
参考文献：“BBO-10203通过阻断RAS-PI3Kα互动而不引起高血糖抑制肿瘤生长”由Dhirendra K. Simanshu, Rui Xu, James P. Stice, Daniel J. Czyzyk, Siyu Feng, John-Paul Denson, Erin Riegler, Yue Yang, Cathy Zhang, Sofia Donovan, Brian P. Smith, Maria Abreu-Blanco, Ming Chen, Cindy Feng, Lijuan Fu, Dana Rabara, Lucy C Young, Marcin Dyba, Wupeng Yan, Ken Lin, Samar Ghorbanpoorvalukolaie, Erik K. Larsen, Wafa Malik, Allison Champagne, Katie Parker, Jin Hyun Ju, Stevan Jeknic, Dominic Esposito, David M. Turner, Felice C. Lightstone, Bin Wang, Paul M. Wehn, Keshi Wang, Andrew G. Stephen, Anna E. Maciag, Aaron N. Hata, Kerstin W. Sinkevicius, Dwight V. Nissley, Eli M. Wallace, Frank McCormick和Pedro J. Beltran于2025年6月12日发表在Science上。
DOI: 10.1126/science.adq2004
LLNL的努力始于与Theras/BBOT的协作研究与发展协议（CRADA），旨在推进新型RAS抑制剂的发现以治疗癌症。与BBOT就该药物候选物签订的CRADA和许可协议是由业务发展执行官Yash Vaishnav通过LLNL的创新与合作伙伴办公室谈判达成的。
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1条评论
- MICHAEL DOONEY于2025年7月8日 下午3:54
这能治愈高风险MDS吗
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