蛋白质是细胞功能的“工人”，它们控制着细胞功能的方方面面，从结构到信号传递，从运输到防御。而且，像许多工人一样，它们很少单独行动。物理化学性质的蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）驱动着生物功能。
然而，当事情出错时，例如发生基因突变或蛋白质错误折叠，就会引发疾病。由于这些变化通常发生在驱动和调节细胞功能的关键成分中，因此由此引发的疾病可能难以治疗。一种常见的方法是阻止这些蛋白质与其结合伙伴的连接。例如，目前已有85种经美国食品药品监督管理局（FDA）批准的激酶抑制剂，靶向约二十多种不同的蛋白质，如表皮生长因子受体（EGFR）和细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）4/6。
扩大RAS和KRAS抑制剂的武器库
细胞增殖主要由一组称为RAS家族的小型蛋白质控制，它们在“开启”和“关闭”状态之间充当分子开关。然而，RAS基因的遗传突变通常会导致RAS（开启）状态的过度生长信号，从而驱动癌症的发展。
“致癌性RAS突变是人类癌症最常见的驱动因素之一，并且通常与较差的生存结果相关，”Revolution Medicines的首席执行官兼董事长Mark Goldsmith博士表示。“由于突变RAS具有无特征的表面且倾向于RAS（开启）状态，历史上一直被认为是一个难以攻克的药物靶点。”
Revolution Medicines的平台能够对伴侣蛋白（亲环蛋白A）进行化学重塑，通过三元复合物的形成来抑制肿瘤学靶点。他们的三元复合物抑制剂首次诱导了在经典无特征、不可成药表面上形成新的可成药位点。使用这种方法，他们生成了一系列RAS（开启）抑制剂，可以选择性地靶向RAS的活性状态。
为了解决这一挑战，Revolution Medicines开发了一种三元复合物抑制剂平台，其中分子结合到伴侣蛋白并“形成一个与RAS（开启）高亲和力的新型二元界面，”Goldsmith解释道。通过该平台，他们可以靶向最常见的致癌RAS（开启）形式，包括三个最常发生突变的热点——G12、G13和Q61。
他们的最先进RAS靶向研究药物daraxonrasib，一种多选择性抑制剂，目前正在进行两项全球III期研究。RASolve 301正在比较daraxonrasib与化疗在既往治疗过的局部晚期或转移性RAS突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的疗效。而RASolute 302则是一项daraxonrasib单药治疗既往治疗过的携带RAS突变的胰腺导管腺癌（PDAC）患者的试验。
2024年12月报告了两项daraxonrasib I期研究的初步安全性和活性数据。“携带RAS G12X突变的PDAC患者实现了8.8个月的中位无进展生存期（PFS）……而携带任何RAS突变的PDAC患者实现了8.5个月的中位PFS，”Goldsmith表示。同样，既往治疗过的RAS突变NSCLC患者表现出令人鼓舞的抗肿瘤活性，中位PFS为9.8个月，中位总生存期（OS）为17.7个月，客观缓解率（ORR）为38%。
Revolution Medicines还在开发靶向特定G12突变的RAS（开启）抑制剂。G12D选择性共价抑制剂zoldonrasib在NSCLC患者的I期研究初始数据中表现出可接受的耐受性和令人鼓舞的抗肿瘤活性。而G12C选择性共价抑制剂elironrasib正在NSCLC患者的临床研究中作为联合疗法进行探索。
Zoldonrasib和elironrasib都是为携带KRAS突变的患者设计的。这些突变是与癌症最常见相关的基因突变之一，存在于约25%的肿瘤中，尤其是胰腺癌、结直肠癌和肺癌。然而，自从发现其作为致癌基因以来，研究人员花了近四十年才在KRAS蛋白上找到靶向位点。
当在RKN异种移植模型（KRAS G12V）中测试Boehringer Ingelheim的KRAS降解剂时，每日腹腔注射纳米研磨悬浮液导致肿瘤体积显著减少（A），对体重无影响（B），表明KRAS的选择性降解在小鼠体内系统性耐受良好（N=7）。Boehringer Ingelheim维也纳分部药物发现科学负责人Peter Ettmayer博士表示：“KRAS是一种相对较小的蛋白质，在未结合辅因子的apo状态下没有明显的结合口袋。此外，其辅因子以高亲和力结合，因此对于与这些内源性结合伙伴竞争的小分子药物来说，这是一个很高的障碍。”
虽然“像‘弹头优先’和‘片段基础发现’这样的创新方法导致了首个靶向KRAS G12C突变的药物获批……但仍有85%的KRAS突变癌症缺乏新型药物。”
Boehringer Ingelheim与Dundee大学Alessio Ciulli博士的实验室合作，发现了一种KRAS降解剂ACBI3，可以靶向更广泛的KRAS突变癌症。Ettmayer表示，临床前实验发现，这种小分子“清除了17种最常见的突变KRAS中的13种，”覆盖了广泛的肿瘤类型。同时，它具有高度选择性。在300个癌细胞系的面板中，ACBI3在含有KRAS突变的细胞系中广泛活跃，而不会影响不含突变的细胞系。
此外，与抑制相比，ACBI3“具有超过10倍的更高效力……并导致对不受控制的细胞增殖的长期抑制。”这种高疗效在RKN（KRAS G12V）荷瘤小鼠中引发了肿瘤消退。科学家可以通过Boehringer的开放创新门户opnMe免费获取这种降解剂。
首类分子胶降解剂
除了RAS和KRAS之外，酪蛋白激酶1α（CK1α）是另一种在许多生物过程中起关键作用并与癌症发展相关的蛋白质。然而，Pin Therapeutics首席执行官Hyunsun Jo博士解释道：“尽管进行了大量努力，由于CK1α与酪蛋白激酶超家族中其他激酶的结构相似性，选择性CK1α抑制剂的开发基本上失败了。”
他继续说道：“然而，Pin Therapeutics已经证明，CK1α可以通过靶向蛋白降解（TPD）技术被选择性地降解。”该公司开发了新的分子胶降解剂（MGD），选择性地结合目标蛋白，促进目标蛋白与带有CRBN底物的E3连接酶之间的相互作用，从而降解目标蛋白。通过这项技术，他们开发了一种口服可用的分子胶降解剂PIN-5018，用于靶向CK1α，适用于实体瘤或血液肿瘤患者。
在单药治疗的临床前体内研究中，PIN-5018在多种PDX模型中导致微卫星稳定结直肠癌（MSS型CRC）的广泛肿瘤生长抑制，在去势抵抗性前列腺癌（CRPC）模型中显示出与激素阻断或雄激素受体信号无关的疗效，并在侵袭性PDX腺样囊性癌（ACC）模型中促成了完全缓解。在这些针对治疗选择有限的癌症的有希望结果之后，2025年5月，PIN-5018获得了针对实体瘤患者的I期临床试验批准。
Hyunsun指出，由于其差异化机制、转化基础和针对高需求癌症的战略，随着PIN-5018“向临床推进，它不仅代表科学进步，也代表患者和医疗提供者的可能性重新燃起希望。”
制造更大的分子以靶向更大的结合位点
另一组与癌症发展相关的蛋白质是CDKs，它们与细胞周期蛋白形成复合物。迄今为止，已有四种经FDA批准的CDK 4/6抑制剂——小分子药物，结合到CDK的激酶活性位点，导致癌细胞在细胞周期中停滞。
虽然小分子CDK抑制剂在结合小激酶活性位点时有效，但大疏水斑块需要更大的分子来覆盖所有接触点。Circle Pharma的宏分子CID-078的尺寸超过典型小分子药物的两倍，并且临床前研究已证明其能够产生显著的肿瘤缩小。
然而，直到最近，细胞周期蛋白上的一个结合位点才引起足够的关注。这个被称为疏水斑块的位点是一些关键蛋白质（如RB1和E2F）首先结合的地方。Circle Pharma的科学家认为，靶向疏水斑块而不是激酶活性位点，可能提供更高的选择性、安全性，并有机会不仅阻止肿瘤细胞的增殖，而且积极杀死它们。前提是能够靶向。
“在过去的25年里，细胞周期蛋白的疏水斑块一直被视为不可成药的，”Circle Pharma总裁兼首席执行官David Earp博士表示。“当这些底物蛋白，如RB1和E2F，与复合物结合时，它们首先与这个大的、平坦的疏水斑块相互作用。相互作用的能量分布在大的表面积上，因此小分子无法有效发挥作用。”
相反，Circle Pharma创造的大分子大环化合物可以靶向小分子药物无法达到的地方。尽管它们的体积更大，它们也可以口服给药。
“我们是唯一一家能够开发一种模式——在这种情况下是一种大环化合物——来靶向疏水斑块的公司，”Earp表示。他们的领先候选药物CID-078是一种口服细胞周期蛋白A/B RxL抑制剂，其尺寸超过典型小分子药物的两倍，并且在临床前研究中表现出有希望的结果。
例如，在使用ER+乳腺癌PDX小鼠模型的研究中，他们发现“测试的三种剂量方案均导致肿瘤显著缩小至无法测量的程度，”Earp表示。“这就是我们希望在临床上看到的明确的单一药物肿瘤缩小。”
CID-078最近已进入针对晚期实体瘤患者的I期临床试验。此外，Circle的第二个项目——一种口服大环化合物，可抑制癌基因细胞周期蛋白D1——在临床前体内研究中表现出良好的反应，Circle预计将在2026年提交IND申请。2024年10月，他们宣布与Boehringer Ingelheim合作，利用其MXMO平台靶向另一种与癌细胞生长相关的细胞周期蛋白。
在源头消除致病的细胞外蛋白质
除了致癌蛋白质外，功能异常的细胞外蛋白质还会导致多种疾病，包括自身免疫和神经退行性疾病。目前消除致病细胞外蛋白质的方法存在一些重大局限性。例如，RNA靶向仅在目标蛋白质位于肝脏时才有效，而中和抗体难以靶向蛋白质合成后的作用并消除蛋白质聚集物。
相反，Gate Bioscience正在开发分子门控剂，可以在这些蛋白质离开细胞之前将其消除。
Gate Bioscience开发了一种口服小分子药物，该药物在分泌转位子Sec61通道中创建了一个“分子门控”。这一门控防止目标蛋白质进入内质网（ER）。目标蛋白质未被分泌，而是由细胞消除。“当蛋白质在核糖体上合成并进入分泌转位子时，这是它走向细胞外的第一步——我们在这一阶段阻断它，”Gate Bioscience首席科学官Brian Cathers博士解释道。“据我们所知，它所做的是——阻断转位——导致蛋白质在细胞质中积累，而不是进入ER腔。它被识别为定位错误，自然的细胞机制会清除这些定位错误的蛋白质。”
虽然这些小分子不会直接影响已经形成的蛋白质和聚集物，但通过阻止更多蛋白质形成，它为其他药物提供了更多时间发挥作用。该公司专注于有毒分泌蛋白型疾病。在与Broad研究所的合作中，他们目前正在开发一种口服可用的分子门控剂，用于克雅二氏病（CJD），这是一种由朊病毒（错误折叠的蛋白质）引起的致命性神经退行性疾病。
“我们已经在体外环境中展示了有效的靶点参与，并且最近，我们在体内环境中也展示了靶点参与，”Cathers解释道。“就在上个月，我们首次披露了在CJD动物模型中的疗效。”他们希望在未来两年内开始人体试验。
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