加州大学洛杉矶分校健康乔纳森综合癌症中心的科学家开发出一种新型细胞因子装甲CAR-T细胞疗法，该疗法在小鼠实验中显著增强免疫系统对侵袭性脑肿瘤的攻击能力，同时降低了长期制约胶质母细胞瘤免疫治疗的危险副作用。胶质母细胞瘤是致死率最高、治疗抵抗性最强的脑癌之一。
该疗法通过重新编程CAR-T细胞释放免疫刺激蛋白IL-12和DR-18，激活人体自身免疫系统，从而强化整体抗癌反应。在小鼠模型中，该方法改善了肿瘤控制效果，包括对常能逃避免疫疗法的混合细胞群肿瘤。研究人员还发现，将该疗法与第二种靶向VEGF的CAR-T策略联合使用可减轻副作用，同时保持强大的抗肿瘤活性。VEGF是一种促进胶质母细胞瘤异常血管生长和水肿的蛋白。
发表在《癌症研究》期刊（美国癌症研究协会出版物）的这项研究表明，该方法可能为治疗复发性高级别胶质瘤及其他传统上难以用CAR-T细胞疗法靶向的实体瘤提供新策略。
研究意义
胶质母细胞瘤之所以极难治疗，是因为肿瘤会抑制免疫反应、包含多种癌细胞并形成异常血管，从而限制免疫疗法效果。虽然CAR-T细胞疗法已革新某些血液癌症的治疗，但在实体瘤领域成效有限。
“治疗脑肿瘤特别是胶质母细胞瘤的关键挑战在于，肿瘤细胞通常具有抗原异质性，意味着它们不都表达特定靶向疗法可识别的相同蛋白，”加州大学洛杉矶分校健康乔纳森综合癌症中心肿瘤免疫学与免疫治疗项目联合主任、研究资深作者陈韵博士表示，“我们假设，针对脑肿瘤的有效免疫疗法必须调动自然存在的免疫细胞，这些细胞能识别多种靶抗原，共同对抗癌症。”
研究方法
由于脑肿瘤被视为免疫学“冷”肿瘤（即无法自然触发强烈免疫反应），研究人员设计了所谓“装甲CAR-T细胞”来激活抗肿瘤免疫力。这些CAR-T细胞被构建为识别胶质母细胞瘤细胞上常见的肿瘤抗原IL-13Rα2，同时分泌招募和激活人体免疫细胞的免疫刺激蛋白。
研究团队随后在胶质母细胞瘤免疫健全小鼠模型中测试了多种“装甲”分子组合，通过直接比较评估每种设计对肿瘤生长和免疫活性的影响。研究在多个原位胶质瘤模型中进行，包括经基因改造以模拟人类疾病中抗原表达差异的肿瘤，以更好反映临床异质性。
研究发现
经多次组合测试，研究人员确定了一对特别有效的组合：IL-12和脱敏抵抗性IL-18（DR-18）。
“IL-12和DR-18协同激活免疫系统，导致大量免疫细胞涌入带瘤脑组织，”陈韵博士表示，她同时是加州大学洛杉矶分校微生物学、免疫学和分子遗传学教授，以及加州大学洛杉矶分校Broad干细胞研究中心成员。“被招募到脑部的多样化免疫细胞群共同攻击肿瘤，包括那些CAR-T细胞本身无法直接识别的癌细胞。”
该疗法展现出清除缺乏CAR-T细胞靶点的癌细胞的能力，这是胶质母细胞瘤治疗中的主要障碍，因为肿瘤会进化并逃逸单一靶向疗法。
毒性管理
鉴于IL-12可能引发危险炎症，研究人员还探索了在维持抗肿瘤活性的同时减少副作用的方法。
他们发现，添加第二种靶向VEGF的工程化CAR-T策略有助于减轻治疗相关毒性，同时在小鼠中维持强大的肿瘤控制。
“开发新疗法时，我们始终需平衡安全性和有效性考量，”陈韵表示，“IL-12和DR-18等强效细胞因子具有潜在毒性，这正是我们进行深入研究以理解毒性的性质和严重程度，并设计对策在维持抗肿瘤活性的同时解决安全问题的原因。”
患者意义
研究结果表明该方法可能成为治疗复发性高级别胶质瘤的新策略。研究团队正完成必要的临床前研究，并筹集资金启动针对该疾病的I期临床试验。
“我们的细胞因子装甲CAR-T细胞不仅能杀死表达IL-13Rα2的肿瘤细胞，还能杀死CAR-T细胞无法直接识别的肿瘤细胞，对此我们深感鼓舞，”陈韵表示，“我们很高兴已制定临床方案，可将该疗法推向临床，同时提供详细的毒性管理计划以确保患者安全。”
研究团队
本研究第一作者为加州大学洛杉矶分校化学与生物分子工程系博士生贾斯汀·克拉布。其他加州大学洛杉矶分校作者包括瑞安·施、托拉伊托·高、阿曼达·谢弗、施雷亚·瓦德拉吉里、卡特里娜·兰、索汉·塔卢里、安珀·布伦和罗伯特·普林斯。
资金支持
本研究部分获得美国国立卫生研究院、国家科学基金会和癌症研究所资助。
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