当神经元老化时，它会失去与其他神经元的突触连接，传输神经冲动的能力减弱，其代谢也会发生变化。这一神经元老化的不可避免过程随着时间的推移而加速，特别是在阿尔茨海默病等神经退行性疾病中成为风险因素。但像神经元这样高度专业化的细胞，其老化效应能否被逆转呢？
由巴塞罗那大学领导的一项研究描述了如何通过受控的细胞重编程周期使小鼠脑中的神经元恢复活力，帮助恢复一些受损的神经学特性和功能。该论文可能为研究患者中的神经退行性疾病开辟新的视角。该研究发表在《细胞干细胞》（Cell Stem Cell）杂志上。
研究团队由来自巴塞罗那大学医学院和健康科学学院、神经科学研究所（UBneuro）、高级疗法生产和验证中心（CREATIO）、IDIBAPS 和西班牙生物医学研究网络中心神经退行性疾病领域（CIBERNED）的专家 Daniel del Toro 和 Albert Giralt 以及德国马克斯普朗克生物智能研究所的 Rüdiger Klein 领导。该研究的第一共同作者是 Sofia Zaballa（UB-IDIBAPS-CIBERNED），IRB 巴塞罗那的专家 Manuel Serrano 也参与了这项研究。
用 Yamanaka 因子在大脑皮层中恢复活力的神经元
2012 年，日本科学家山中伸弥和英国科学家约翰·格登因他们在重新编程分化细胞回到多能细胞状态方面的研究而获得诺贝尔医学奖。Yamanaka 因子，即 Oct4、Sox2、Klf4 和 c-Myc，是细胞重编程文献中广泛提及的转录因子。
尽管许多国际研究集中在这些因子在皮肤、肌肉、肝脏和心脏等外周组织的再生和恢复活力中的作用，但这项研究现在深入探讨了它们对中枢神经系统的影响。
具体来说，研究团队研究了在小鼠大脑中不同神经元发育阶段进行细胞重编程周期时，控制表达 Yamanaka 因子的效果。
Del Toro 教授，巴塞罗那大学生物医学系 Ramón y Cajal 计划的主要研究员，强调说：“在发育阶段引入 Yamanaka 因子时，会产生更多的神经元，大脑体积更大（可以增加一倍）。这转化为成年阶段更好的运动和社会活动。”
他补充道：“我们之所以能够做到这一点，是因为我们让所有脑细胞都能表达这些因子，包括干细胞。非常令人惊讶的是，如果我们非常精确地控制这些因子的表达，我们还可以控制细胞增殖的过程，获得更大的大脑皮层而不失去正确的结构和功能。”
研究人员还指出：“从行为上看，没有负面的行为后果，小鼠在运动和社会互动行为方面甚至有所改善。”
Giralt 教授表示，在成年小鼠的情况下，“在成年神经元中表达 Yamanaka 因子会使这些细胞恢复活力，并显示出对阿尔茨海默病等神经退行性疾病的保护作用。”
他补充道：“在这种情况下，我们仅在成熟神经元中诱导 Yamanaka 因子的表达。由于这些细胞不分裂，其数量不会增加，但我们发现许多标志物表明存在神经元恢复活力的过程。”
在这些恢复活力的神经元中，我们检测到突触连接的数量增加，异常代谢得到稳定，细胞的表观遗传谱型也恢复正常。所有这些变化对其作为神经元的功能产生了非常积极的影响。
细胞重编程对抗神经退行性疾病
在细胞水平上理解衰老过程为通过细胞重编程对抗疾病开辟了新的前景。然而，这一过程也存在生成异常细胞群体，即肿瘤的风险。
专家们表示：“在我们的研究中，通过精确控制特定神经群体，我们不仅确保了这些因子的安全性，而且还增强了神经元的突触可塑性和更高阶的认知功能，如社交能力和形成新记忆的能力。”
由于在脑发育的早期阶段表达这些因子时也发现了积极效果，我们认为探索其在神经发育障碍中的后果将是非常有趣的。
但是，这些因子是如何作用于神经系统呢？所有迹象表明，Yamanaka 因子至少在三个分子尺度上发挥作用。首先，它们具有表观遗传效应，影响基因转录（DNA 甲基化过程、组蛋白等）。其次，它们会影响代谢途径和线粒体功能（细胞能量产生和调节）。最后，它们可能影响许多涉及突触可塑性的基因和信号通路。
该研究扩展了迄今为止对 Yamanaka 因子功能的理解。已知这些因子在视网膜神经节细胞损伤后的再生中起增强作用（哈佛大学 David A. Sinclair，2020 年），并且还会引起小鼠海马齿状回神经元的表观遗传变化（CBMSO-CSIC-UAM 的 Jesús Ávila 和 IRB 巴塞罗那的 Manuel Serrano，2020 年）。
研究人员总结道，基于新的结果，他们希望“促进未来研究，确定哪些其他神经系统疾病可以从细胞重编程技术中受益，调查潜在的分子机制以设计新的治疗策略，并最终将结果应用于临床实践，治疗患者。”
更多信息： Yi-Ru Shen 等，通过体内瞬时重编程扩展新皮质并防止神经退行，《细胞干细胞》（2024 年）。DOI: 10.1016/j.stem.2024.09.013
期刊信息： Cell Stem Cell
提供者：巴塞罗那大学
引用： 细胞重编程使神经元恢复活力并增强突触可塑性（2024 年 10 月 24 日），2024 年 10 月 24 日从 获取
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