南加州大学（USC）的一项新研究揭示了为什么一些免疫系统能够保持年轻和有效，从而抵御与年龄相关的疾病。这项发表在《细胞与分子免疫学》杂志上的研究表明，一小部分血液干细胞在维持两种主要免疫细胞——先天免疫细胞和适应性免疫细胞之间的平衡方面起着关键作用。
先天免疫细胞是身体的第一道防线，能够迅速对抗入侵的病原体。对于那些逃避先天免疫防御的病原体，第二道防线由依赖于过去感染记忆来制定特定和针对性反应的适应性免疫细胞（如B细胞和T细胞）组成。先天免疫细胞和适应性免疫细胞之间的健康平衡是年轻免疫系统的标志，也是长寿的关键。
“我们的研究提供了令人信服的证据，当一小部分血液干细胞过度产生先天免疫细胞时，这会驱动免疫系统的衰老，导致疾病，并最终缩短寿命，”卢荣教授说。她是南加州大学干细胞生物学与再生医学、生物医学工程、医学和老年学的副教授，同时也是Leukemia & Lymphoma Society学者。卢教授还是南加州大学Eli and Edythe Broad再生医学和干细胞研究中心以及南加州大学Norris综合癌症中心的成员。
在这项研究中，第一作者Anna Nogalska及其同事发现，即使是在相同遗传背景并在相同条件下饲养的实验小鼠，其免疫系统老化的速度也存在显著差异。到了30个月大这一高龄，延迟老化的老鼠仍然保持着先天免疫细胞和适应性免疫细胞之间的年轻平衡。然而，早期老化的老鼠则表现出先天免疫细胞相对于适应性免疫细胞的大幅增加。
通过追踪负责生产先天免疫细胞和适应性免疫细胞的个别血液干细胞，科学家们发现了导致免疫系统年龄相关失衡的主要血液干细胞亚群。具体来说，科学家观察到，随着老鼠年龄的增长，30%到40%的血液干细胞对其生产先天免疫细胞和适应性免疫细胞的偏好发生了显著变化。
在延迟老化的老鼠中，这一小部分血液干细胞减少了先天免疫细胞的生产，从而保护了它们免受衰老的影响。在这些延迟老化的老鼠中，与血液干细胞调节和对外部信号响应相关的基因活性增加，这可能有助于控制其先天免疫细胞的生产。当科学家使用CRISPR编辑掉这些基因时，血液干细胞逆转了其自然趋势，生产了更多的先天免疫细胞而不是适应性免疫细胞，类似于早期老化的老鼠。
相比之下，在早期老化的老鼠中，这一小部分血液干细胞转向了生产更多的先天免疫细胞，过多的先天免疫细胞会导致许多与衰老相关的疾病。因此，在这些早期老化的老鼠中，科学家发现与血液干细胞增殖和先天免疫细胞分化相关的基因活性增加。当科学家使用CRISPR编辑掉这些早期老化基因时，血液干细胞生产了更多的适应性免疫细胞而不是先天免疫细胞，变得更像延迟老化的老鼠。
重要的是，延迟老化的老鼠往往比早期老化的老鼠活得更久。
“在老年人群中，免疫系统常常倾向于产生过多的先天免疫细胞，这可能导致骨髓性白血病和免疫缺陷等疾病，”Nogalska说，她是卢教授实验室的资深科学家和实验室经理。“我们的研究表明，我们如何促进一个更年轻的免疫系统来对抗这些常见的衰老疾病。”
其他合著者包括Jiya Eerdeng、Samir Akre、Mary Vergel-Rodriguez、Yeachan Lee、Charles Bramlett、Adnan Y. Chowdhury、Bowen Wang、Colin G. Cess和Stacey D. Finley，均来自南加州大学。
该项目90%的资金来自美国国立卫生研究院（NIH）的资助（R00-HL113104、R01HL138225、R35HL150826和1F31HL149278-01A1）和美国国家癌症研究所（NCI）的资助（P30CA014089）。其余资金来自加州再生医学研究所（CIRM）（EDUC4-12756R）和Leukemia & Lymphoma Society（LLS-1370-20）。
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