信使RNA（蓝色）受到保护，防止降解（黄色）。图片来源：MPI MOPH
首个mRNA稳定物质的发现可能为创新mRNA疗法的发展带来突破性进展。
mRNA携带细胞中最宝贵的信息——蛋白质生产的化学蓝图，从细胞核传递到细胞质。一旦它将其信息传递给细胞质中的蛋白质生产机器，就不再需要它，会被外切核酸酶分解。
mRNA在细胞质中停留的时间决定了产生的蛋白质数量，无论是有益于健康的还是导致疾病的。mRNA水平的调节是新兴RNA治疗领域中最具前景的策略之一。
如何保护信使
Peter at Hart领导的团队现在开发了一种新的策略，通过保护mRNA免受其分解来延长其寿命。有趣的是，mRNA本身并不特别稳定，如果没有分子帽保护其两端，会过早降解。
在其所谓的3'端，mRNA配备了一个平均长度为200个核苷酸的多聚腺苷酸尾巴。但即使有这层保护，mRNA的平均半衰期也只有7小时。在去腺苷化过程中，目标mRNA被RNA结合蛋白招募到CCR4-NOT蛋白复合体中，后者逐个去除腺苷。
科学家们的新策略正是针对这一点。基于mRNA结合蛋白的结构，他们开发了一种大肽，可以阻止CCR4-NOT复合体与目标mRNA的相互作用。然而，大肽难以跨越细胞屏障，这是它们作为药物使用时必须克服的问题。
通过揭示肽抑制剂与靶标的3D结构，化学家们能够进行修改，提高肽的细胞渗透性。
增强潜在健康促进蛋白的稳定性
科学家们的工作更进一步，在细胞试验中展示了他们的策略的潜力。用肽处理细胞可以稳定两种潜在健康促进蛋白的多聚腺苷酸尾巴：一种肿瘤抑制因子，可能对癌症有有益效果；另一种核受体，其水平增加可能有助于治疗各种与衰老相关的疾病。
“通过阻断去腺苷化来稳定有益mRNA的概念尚未被探索。由于几乎所有mRNA都会经历这一过程，阻断它们可以用于开发新药，为那些其他策略失败的疾病提供新的治疗方法。”Peter at Hart说。他的团队目前正在开发针对去腺苷化机制其他组分的进一步抑制剂。
参考文献：“Stapled Peptides as Inhibitors of mRNA Deadenylation” by Sunit Pal, Ilja Gordijenko, Stefan Schmeing, Somarghya Biswas, Yasemin Akbulut, Raphael Gasper and Peter at Hart, 25 September 2024, Angewandte Chemie International Edition. DOI: 10.1002/anie.202413911
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