如果我们的器官会说话，肠道可能是最能揭示我们生活方式和健康隐藏真相的那个。它们的“坦白”可以为生物医学和临床研究提供关键信息。魏茨曼科学研究所（Weizmann Institute of Science）的研究人员现在赋予了肠道这种“发言权”。在今天发表于《细胞》（Cell）杂志的一项研究中，科学家们介绍了一种方法，可以通过检测粪便样本来同时识别肠道中的所有蛋白质——包括来自食物、人体自身和肠道微生物组的蛋白质。这种方法使得以前所未有的精度和分辨率解码这些蛋白质之间的相互作用成为可能。
这项研究由埃拉诺夫实验室（Prof. Eran Elinav's lab）的博士拉斐尔·瓦尔迪斯-马斯（Rafael Valdés-Mas）、阿夫纳·莱舍姆（Avner Leshem）和丹平·郑（Danping Zheng），以及纳米西和斯蒂芬·格兰德以色列国家个性化医学中心（Nancy and Stephen Grand Israel National Center for Personalized Medicine）的阿隆·萨维多（Alon Savidor）共同领导。“我们希望超越通常用于研究微生物组的DNA测序方法，”埃拉诺夫说。“DNA可以告诉我们肠道中存在哪些细菌，并指出其潜在活动。而细菌蛋白质可以直接揭示这些细菌是否活跃，执行哪些活动，以及它们的功能如何影响人体的健康和疾病。”
识别蛋白质具有挑战性，因为蛋白质种类繁多，且不同物种间的蛋白质相似度高。例如，人类基因组中的约20,000个蛋白质编码基因会产生数百万种蛋白质变异；使用现有蛋白质数据库进行识别既复杂又耗时。魏茨曼研究所的新方法通过结合DNA测序和质谱分析，生成更小、个性化的蛋白质图谱来应对这一挑战。
该方法名为IPHOMED（Integrated Proteo-genomics of Host, MicrobiomE and Diet），可以解码整个微生物组的活动，显示粪便样本中的蛋白质来自哪些细菌菌株及其数量。此外，它还能识别肠道分泌的人类蛋白质，这些蛋白质是对来自微生物组信号的响应。综合这两方面的蛋白质来源，生成了身体与微生物组之间通信的地图，例如在暴露于致病菌或抗生素时的情况。
研究人员发现，人类肠道可以分泌数十种以前未知的抗菌肽，这些肽像天然抗生素一样，杀死微生物组中的一些细菌，最终塑造其组成。这一发现有助于解释为什么每个人的微生物组构成独特，导致对疾病的易感性差异。
不再隐瞒饮食
当研究人员以为已经完成了方法的开发时，他们可以识别每个粪便样本中97%的蛋白质，这是一个很高的比例，但未能始终如一地表征剩余的3%令人困惑。进一步研究表明，这些蛋白质既不来自微生物组也不来自身体组织：而是来自食物。
这一发现表明，魏茨曼的方法或许能够满足营养科学长期以来的一个迫切需求——提供一种无创手段，揭示个人饮食的确切细节。为此，研究团队创建了一个包含数百种食品蛋白质的数据库，并识别了每种食品的独特蛋白质。这些进展使得可以从粪便样本中以前所未有的精确度了解人们吃了什么。例如，在应用于德国和以色列两个健康志愿者群体的样本时，该方法发现了两组人群小麦消费水平相似，但只有德国样本中含有大量猪肉蛋白；相比之下，以色列样本中的大多数肉类蛋白来自家禽。
理解肠道“语言”
在一个实验中，志愿者被要求在指定的日子里食用不同的食物，包括花生。该方法不仅准确确定了这些食物的食用时间，还非常敏感，甚至可以指出每天仅食用五颗花生的情况。
在另一个实验中，研究人员能够准确跟踪患有胃肠道疾病的人的饮食变化。在一个案例中，该方法正确识别出一名新诊断为乳糜泻的儿童未能遵循规定的无麸质饮食。
“我们的方法可以用来判断某人是否遵守犹太教规饮食或某人是否像他们宣称的那样严格素食，”埃拉诺夫笑着说。“但更严肃地说，传统的饮食追踪方法——自我报告，是出了名的不准确。更精确地了解人们吃什么，即使他们的餐食复杂且由多种成分组成，可以帮助确定哪些成分对健康有益，哪些是有害的。”
推进疾病诊断和治疗
为了探索新方法在疾病诊断和治疗中的应用，科学家将其应用于炎症性肠病患者的粪便样本，该病的特点是由饮食和微生物组影响的严重肠道炎症。对以色列、德国和美国研究参与者的样本分析，使得从分子水平上详细解码了人类肠道与肠道微生物组之间改变的相互作用，驱动了该病的起源。研究发现了数十种新的蛋白质，这些蛋白质可能成为未来治疗这种目前无法治愈的疾病的药物靶点。研究人员还识别了人类和细菌蛋白质，这些蛋白质可以联合开发成新的生物标志物，用于诊断疾病类型、评估其严重程度和跟踪其进展。这些新探针有望优于目前唯一临床上批准的炎症性肠病生物标志物——钙卫蛋白。
此外，通过IPHOMED分析患者的饮食，研究人员能够量化患者对炎症性肠病营养疗法的依从性，并将依从性水平与炎症控制的改善联系起来。此外，他们成功地将这种无创方法应用于检测小肠疾病，小肠在健康人群中吸收了大部分食物中的蛋白质。由于小肠难以可视化和接触，这种疾病无法通过传统方法检测到。
“综合来看，肠道中的蛋白质是‘词汇’，有一天将使我们能够听到肠道确切在说什么，从而学会给予它们所需的帮助，”埃拉诺夫说。“这种能力将帮助研究人员为各种疾病设计个性化的营养和医疗干预措施，特别是那些受微生物组影响的疾病，包括炎症性疾病、代谢性疾病、恶性肿瘤和神经退行性疾病。”
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