如果我们身体的器官能说话，肠道可能会揭示关于我们生活方式和健康最多隐藏的真相。这些“供词”可以为生物医学和临床研究提供关键信息。魏茨曼科学研究所的研究人员现在赋予了肠道这种“声音”。在今天发表于《细胞》杂志的一项研究中，科学家们介绍了一种方法，可以通过检测粪便样本，同时识别肠道中的所有蛋白质——包括来自食物、人体自身和肠道微生物组的蛋白质。这种方法使得以前所未有的精度和分辨率解码这些蛋白质之间的相互作用成为可能。
（从左至右）Avner Leshem博士、Alon Savidor博士和Eran Elinav教授
这项研究由Eran Elinav教授实验室的Rafael Valdés-Mas博士、Avner Leshem博士和Danping Zheng博士共同领导，与Nancy和Stephen Grand以色列国家个性化医学中心的Alon Savidor博士合作进行。“我们希望超越通常用于研究微生物组的DNA测序方法，”魏茨曼系统免疫学系的Elinav教授说。“DNA可以告诉我们肠道中存在哪些细菌，并指出它们的潜在活动。相比之下，细菌蛋白质可以直接揭示这些细菌是否活跃，执行哪些活动，以及它们的功能如何影响人体在健康和疾病状态下的表现。”
识别蛋白质具有挑战性，因为其数量众多，且不同物种之间的蛋白质相似度高。例如，人类基因组中的约20,000个蛋白质编码基因会产生数百万种蛋白质变体；使用现有的蛋白质数据库来识别它们既复杂又耗时。魏茨曼研究所的新方法通过结合DNA测序和质谱分析生成一个更小、个性化的蛋白质图谱，部分解决了这一挑战。
“肠道中的蛋白质是‘词汇’，有一天它们会揭示肠道确切需要什么——以及如何提供这些需求”
这种方法被称为IPHOMED，即宿主、微生物组和饮食的整合蛋白质基因组学。它可以通过显示粪便样本中哪些蛋白质来自哪些细菌菌株及其数量，解码整个微生物组活动。此外，它还能识别人体肠道对来自微生物组信号的反应所分泌的蛋白质。这些来自两个来源的蛋白质共同生成了身体与微生物组之间通信的地图，例如，在暴露于致病细菌或抗生素时的情况。
因此，魏茨曼研究人员发现，人类肠道可以分泌数十种先前未知的抗菌肽，这些肽像天然抗生素一样，杀死一些微生物组中的细菌，最终塑造其组成。这一发现可能解释了为什么每个人的微生物组组成是独特的，导致对疾病的易感性不同。
不再隐瞒饮食
当研究人员认为他们已经完成了方法的开发时，它可以识别每个粪便样本中97%的蛋白质，这是一个很高的比率，但未能始终表征剩余3%的蛋白质令人困惑。进一步研究澄清，这些蛋白质既不是来自微生物组，也不是来自身体组织：而是来自食物。
这一发现表明，魏茨曼的方法可能满足营养科学长期存在的迫切需求，即提供一种非侵入性的手段，揭示一个人饮食的确切细节。为了应对这一挑战，团队创建了一个包含数百种食品产品的蛋白质数据库，并确定了每种食品的独特蛋白质。这些发展使得可以从粪便样本中以前所未有的精确度了解人们吃了什么。例如，应用于德国和以色列两组健康志愿者的样本，该方法识别出两个群体中相似水平的小麦消费量，但只有德国样本含有大量猪肉蛋白质；相比之下，以色列样本中的大多数肉类蛋白质来自家禽。
理解肠道语言
在团队进行的一项实验中，志愿者被要求在指定的日子里食用不同种类的食物，包括花生。该方法不仅准确确定了这些食物何时被食用，而且非常敏感，甚至可以指出每天食用五颗花生的情况。
在另一项实验中，研究人员能够准确追踪胃肠疾病患者的饮食变化。在一个案例中，该方法正确识别出一名新诊断为乳糜泻的儿童未能遵循规定的无麸质饮食。
“我们的方法可以用来判断某人是否遵守犹太教规或是否严格素食主义者，”Elinav微笑着说。“但在更严肃的层面上，传统的饮食追踪方法——自我报告——非常不准确。更精确地了解人们吃了什么，即使他们的餐食复杂且由多种成分组成，可以帮助确定哪些成分有益健康，哪些是有问题的。”
推进疾病诊断和治疗
为了探索新方法在疾病诊断和治疗中的应用，科学家将其应用于炎症性肠病患者（IBD）的粪便样本。IBD的特点是严重的肠道炎症，受饮食和微生物组的影响。对以色列、德国和美国研究参与者的样本分析，使科学家能够在分子水平上详细解码人类肠道与肠道微生物组之间改变的相互作用，这些相互作用驱动了这种目前无法治愈的疾病的发生。研究发现了数十种新的蛋白质，这些蛋白质可能成为未来治疗IBD药物的目标。研究人员还发现了人类和细菌蛋白质，这些蛋白质可以一起开发成新的生物标志物，用于诊断IBD的类型、评估其严重程度和跟踪其进展。这些新的探针有望优于目前唯一临床批准的IBD生物标志物——钙保护蛋白。
此外，通过IPHOMED分析患者的饮食，研究人员能够量化IBD患者对营养疗法的依从性，并将依从性水平与炎症控制的改善联系起来。更重要的是，他们成功地用非侵入性方法检测到了小肠疾病，小肠是健康人在其中吸收大部分食物蛋白质的长而薄的管道。由于小肠难以可视化和进入，传统方法无法检测到这种疾病。
“综合来看，肠道中的蛋白质是‘词汇’，有一天它们将使我们能够听到肠道确切在说什么，从而学会给它们提供所需的帮助。”Elinav说。“这种能力将帮助研究人员为各种疾病设计个性化的营养和医疗干预措施，特别是那些受微生物组影响的疾病，包括炎症性疾病、代谢性疾病、恶性肿瘤和神经退行性疾病。”
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