一种常见的抗组胺药可能为患有罕见遗传病的患者带来希望，这种疾病可能导致严重的肝损伤，最终需要进行移植手术。根据罗格斯健康学院的新研究，这种药物是氯环嗪，一种几十年前用于治疗过敏的药物，可以潜在地治疗红细胞生成性原卟啉病（EPP）。该病会导致皮肤对光极度敏感，并在肝脏、骨髓、红细胞和血浆中产生有毒水平的原卟啉。
“这些患者存在未满足的需求，”罗格斯健康学院学术事务和研究高级副校长兼该研究的资深作者Bishr Omary说。“对于肝损伤严重的患者，主要治疗方法是肝移植，这是一种重大且救命的手术，依赖于可用的捐赠器官。”
EPP是一种罕见病症，在美国估计有4,000人受影响。其中只有少数患者因肝损伤而需要移植手术。因此，任何公司都不太可能开发专门针对该疾病的药物，这就是为什么Omary和他的同事们测试了现有的药物。
研究团队筛选了超过2,500种化合物，包括许多FDA批准的药物，在由Omary实验室先前描述的斑马鱼幼虫EPP实验系统中进行了测试。这些小鱼使研究人员能够轻松观察到有毒化合物的积累并测试潜在的治疗方法。
“斑马鱼在其幼虫阶段是透明的，这使我们能够量化和观察荧光的卟啉，”该研究的第一作者Ning Kuo说，她在密歇根大学与Omary合作，后来转到加州大学圣地亚哥分校攻读博士学位。“在显微镜下很容易评估每种治疗的效果。如果我看到发光的卟啉，说明治疗无效；如果没有，说明治疗使肝脏将其排入鱼培养基中。”
当研究人员在患有EPP的小鼠身上测试氯环嗪时，他们发现雌性小鼠，而非雄性小鼠，经历了减少的肝内原卟啉积累和肝损伤，减少了骨髓和红细胞中的原卟啉含量，并增加了粪便中原卟啉的排泄。这种性别特异性效应似乎与雄性代谢药物的速度有关。
“在大鼠中，氯环嗪在雄性肝脏中的代谢速度是雌性的八倍，”Omary说。“幸运的是，我们尚未发现人类中存在类似的氯环嗪代谢差异。”
研究团队，其中包括一名来自密歇根的研究人员，使用独立的毒素诱导EPP小鼠模型复制了他们的发现。他们还在EPP肝细胞培养模型中展示了组胺通路促进卟啉积累，这种积累被用于治疗过敏（如氯环嗪或非索非那定）或限制酸产生（如西咪替丁或雷尼替丁）的非处方抗组胺药类药物阻断。
详细分析表明，氯环嗪似乎通过多种机制发挥作用，包括帮助肝脏清除有毒的卟啉积聚和减少炎症。它还减少了肥大细胞的存在，肥大细胞是一种产生组胺的免疫细胞。
对于EPP患者而言，这一发现最终可能会提供比移植更简单的治疗选择，通过在早期阶段预防肝损伤。抗组胺药已经安全使用了几十年，这可能有助于加快其新用途的临床试验路径。
研究人员希望获得支持，开展一项临床试验，测试氯环嗪在EPP患者中的疗效，包括对肝脏和皮肤的影响。一项二期临床试验正在进行中，测试抗酸药西咪替丁对EPP皮肤表现的疗效。不同的抗组胺药可能具有协同作用。
“鉴于其已建立的安全性，我们希望加快氯环嗪单独或与西咪替丁联合使用的临床试验，”Kuo说。
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