摘要
背景
司美格鲁肽是一种胰高血糖素样肽-1受体激动剂，已被证明可降低糖尿病患者不良心血管事件的风险。但司美格鲁肽是否能降低无糖尿病的超重和肥胖相关的心血管风险尚不清楚。
方法
在这项多中心、双盲、随机、安慰剂对照、事件驱动的优效性试验中，我们纳入了45岁及以上、已有心血管疾病、体重指数（体重（千克）除以身高（米）的平方）≥27但无糖尿病史的患者。患者以1:1的比例随机分配，接受每周一次2.4mg皮下注射司美格鲁肽或安慰剂。主要心血管终点是在首次事件时间分析中由心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中组成的复合终点。同时也评估了安全性。
结果
共纳入17,604名患者；8803名患者分配接受司美格鲁肽，8801名患者分配接受安慰剂。司美格鲁肽或安慰剂的平均（±标准差）暴露时间为34.2±13.7个月，平均随访时间为39.8±9.4个月。司美格鲁肽组8803名患者中有569名（6.5%）发生主要心血管终点事件，安慰剂组8801名患者中有701名（8.0%）发生（风险比，0.80；95%置信区间，0.72至0.90；P<0.001）。因不良事件永久停用试验药物的患者在司美格鲁肽组有1461名（16.6%），在安慰剂组有718名（8.2%）（P<0.001）。
结论
在已有心血管疾病但无糖尿病的超重或肥胖患者中，每周一次2.4mg皮下注射司美格鲁肽在平均39.8个月的随访中，在降低心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中的发生率方面优于安慰剂。（由诺和诺德资助；SELECT临床试验注册号，NCT03574597。）
方法
试验设计
我们在41个国家的804个临床地点进行了这项多中心、双盲、随机、安慰剂对照、事件驱动的优效性试验。试验设计已先前发表。试验方案由赞助商诺和诺德和学术指导委员会设计。国家和机构监管及伦理委员会批准了该方案，所有患者均提供书面知情同意。第一作者和最后作者保证数据的准确性和完整性，以及试验对方案的忠实执行。
试验人群
如果患者年龄在45岁或以上，体重指数≥27，并且有明确的心血管疾病，则符合入组条件。心血管疾病定义为既往心肌梗死、既往卒中或有症状的外周动脉疾病。关键排除标准包括既往糖尿病诊断、筛查时糖化血红蛋白水平≥6.5%（48 mmol/mol）、在过去90天内使用任何降糖药物或GLP-1受体激动剂、纽约心脏协会IV级心力衰竭或终末期肾病或透析。心血管或神经事件后60天内不得入组，计划进行冠状动脉、颈动脉或外周血管重建术的患者也不得入组。
干预和管理
患者通过中央系统以1:1的比例随机分配，双盲方式接受每周一次2.4mg皮下注射司美格鲁肽或安慰剂。司美格鲁肽的起始剂量为每周0.24mg，剂量每4周增加一次（每周剂量分别为0.5、1.0、1.7和2.4mg），直到16周后达到目标剂量2.4mg。如果剂量升级导致不可接受的不良反应，可以延长剂量升级间隔、暂停治疗或使用低于2.4mg/周的目标剂量。如果患者怀孕或计划怀孕、发生胰腺炎或降钙素水平≥100 ng/L，则应停用司美格鲁肽或安慰剂。鼓励研究者根据循证建议选择基础心血管疾病的药物治疗方案。如果在试验期间发生糖尿病，患者继续服用分配的试验药物。降糖药物的使用由研究者自行决定，但禁止开始开放标签的GLP-1受体激动剂治疗。
终点
主要心血管疗效终点是在首次事件时间分析中由心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中组成的复合终点。在首次事件时间分析中评估的确认性次要终点按层次顺序测试，包括心血管死亡、心力衰竭复合终点（心血管死亡或因心力衰竭住院或紧急就诊）以及任何原因死亡。
统计分析
这项事件驱动试验旨在提供90%的把握度，以检测司美格鲁肽组与安慰剂组相比，主要终点事件的相对风险降低17%（风险比0.83），总体单侧显著性水平为0.025。此设计需要累积至少1225个主要终点事件。疗效分析基于意向治疗原则，包括所有接受随机化的患者，无论是否坚持使用试验药物。使用Cox比例风险模型生成特定原因的风险比和95%置信区间。对于主要终点，风险比、95%置信区间和P值对组序贯设计进行了调整。
结果
随机化、患者特征和随访
从2018年10月至2021年3月，共有17,604名患者接受随机化；8803名患者分配接受司美格鲁肽，8801名患者分配接受安慰剂。患者的平均（±标准差）年龄为61.6±8.9岁，12,732名患者（72.3%）为男性。平均体重指数为33.3±5.0，12,580名患者（71.5%）符合肥胖（≥30）的体重指数标准。平均糖化血红蛋白水平为5.8±0.3%，11,696名患者（66.4%）符合糖尿病前期的糖化血红蛋白标准（5.7至6.4%）。超过四分之三的患者曾有心肌梗死史，近四分之一患有慢性心力衰竭。
患者平均随访时间为39.8±9.4个月。司美格鲁肽组2351名患者（26.7%）和安慰剂组2078名患者（23.6%）提前永久停用试验药物。整个试验人群对司美格鲁肽或安慰剂的平均暴露时间为34.2±13.7个月（司美格鲁肽组为33.3±14.4个月，安慰剂组为35.1±13.0个月）。到104周时，约77%接受司美格鲁肽的患者正在服用目标2.4mg每周剂量。
疗效终点
主要心血管终点事件在司美格鲁肽组8803名患者中有569名（6.5%），在安慰剂组8801名患者中有701名（8.0%）（风险比，0.80；95%置信区间，0.72至0.90；P<0.001）。作为第一个确认性次要终点的心血管死亡在司美格鲁肽组223名患者（2.5%）和安慰剂组262名患者（3.0%）中发生（风险比，0.85；95%置信区间，0.71至1.01；P=0.07）。心力衰竭复合终点的风险比为0.82（95%置信区间，0.71至0.96），任何原因死亡的风险比为0.81（95%置信区间，0.71至0.93）。
体重和其他终点
随机化后104周内，司美格鲁肽组体重的平均变化为-9.39%，安慰剂组为-0.88%（估计治疗差异，-8.51个百分点；95%置信区间，-8.75至-8.27）。司美格鲁肽还显著降低了腰围、糖化血红蛋白水平、收缩压、舒张压，同时改善了高敏C反应蛋白水平、血脂谱和生活质量指标。
不良事件
司美格鲁肽组2941名患者（33.4%）和安慰剂组3204名患者（36.4%）报告了严重不良事件（P<0.001）。因不良事件永久停用试验药物的患者在司美格鲁肽组有1461名（16.6%），在安慰剂组有718名（8.2%）（P<0.001）；这些事件包括司美格鲁肽组880名患者（10.0%）和安慰剂组172名患者（2.0%）的胃肠道疾病（P<0.001）。胆囊相关疾病分别发生在246名患者（2.8%）和203名患者（2.3%）中（P=0.04）。
讨论
GLP-1受体激动剂在2型糖尿病患者中被公认为具有心脏保护作用。我们进行这项试验是为了确定司美格鲁肽是否能减少无糖尿病患者中超重或肥胖相关的额外心血管风险。在17,604名体重指数≥27且已有心血管疾病但无糖尿病的患者中，每周一次2.4mg皮下注射司美格鲁肽治疗平均持续33个月，将心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中的复合风险降低了20%（风险比，0.80；95%置信区间，0.72至0.90）。司美格鲁肽的作用在治疗开始后早期出现，并且在心血管终点和预设患者亚组中方向相似。司美格鲁肽与体重和腰围的减少相关，这些发现与该类药物已知的代谢效应一致。
与分配接受安慰剂的患者相比，分配接受司美格鲁肽的患者严重不良事件的发生率较低。因不良事件停用司美格鲁肽的患者比例高于停用安慰剂的患者，这种差异似乎是由司美格鲁肽导致的胃肠道症状发生率较高造成的。恶心、呕吐和腹泻在使用GLP-1受体激动剂治疗期间并不罕见，特别是在开始治疗和剂量升级时。司美格鲁肽的胆囊相关疾病发生率高于安慰剂，这种关联先前也有报道。然而，严重不良事件相关指标在两组间无显著差异。
司美格鲁肽降低心血管风险的机制可能包括与减少异常多余体脂相关的生理益处以及司美格鲁肽除减重以外的其他作用。在各种升高的BMI范围内，体重减轻不仅改善了血糖水平和传统的心血管中间风险因素，还减少了可能促进动脉粥样硬化和心肌功能障碍的异位脂肪组织。血管周围和心外膜脂肪组织对血管内皮和心肌产生直接不良影响。此外，减少异常多余体脂可以改善与肥胖相关的全身促炎和促血栓环境。
在这项试验中，司美格鲁肽改善了心血管结局，而先前试验中测试的超重或肥胖的生活方式和药物干预均未能做到这一点。与其他非手术方法相比，通过其他方法实现的体重减轻明显低于本试验中司美格鲁肽观察到的平均9.4%的减少，先前试验的事后分析表明，体重减轻至少10%的患者心血管风险可能会降低。
GLP-1受体激动剂类药物在动物模型中已被证明可以减少炎症，改善内皮和左心室功能，促进斑块稳定性，并减少血小板聚集。在这项试验中，司美格鲁肽与多种心血管风险生物标志物的变化相关，包括血压、腰围、血糖控制、肾病以及血脂和C反应蛋白水平。本试验中观察到的收缩压降低3.3 mm Hg大于一项荟萃分析预测的2 mm Hg降低，后者可使血管死亡率降低7%，而司美格鲁肽的高敏C反应蛋白水平降低37.8个百分点与他汀类药物报道的水平相似。值得注意的是，这些心血管生物标志物的变化是在他汀类药物、抗高血压药物和其他动脉粥样硬化疾病循证药物高使用率的基础上实现的。
本试验的一个重要局限性是我们仅纳入了已有心血管疾病的患者。未研究司美格鲁肽对无先前动脉粥样硬化疾病的超重或肥胖人群心血管事件的一级预防作用。此外，患者群体的多样性不能复制全球代表性人群，特别是因为只有27.7%和3.8%的入组患者是女性或黑人。
2型糖尿病的治疗建议长期以来一直以降低心血管风险为目标，目前的指南建议在需要心血管风险降低、体重管理或两者的糖尿病患者中使用GLP-1受体激动剂。估计全球慢性冠状动脉综合征患者中糖尿病的患病率约为30%，因此大多数心血管疾病患者没有糖尿病。本试验中司美格鲁肽的效果幅度与先前研究中糖尿病患者的效果相似，这表明司美格鲁肽治疗可以更广泛地应用于正在扩大的超重/肥胖和动脉粥样硬化血管疾病患者群体中，用于心血管事件的二级预防。此外，由于本试验中三分之二的患者存在糖代谢异常（糖化血红蛋白水平为5.7至6.4%），我们的发现支持对糖尿病前期采取更积极的治疗方法，不仅因为糖尿病前期与心血管风险相关，还因为通过适当的体重管理可以改善心血管结局。
在这项涉及已有心血管疾病但无糖尿病的超重或肥胖患者的随机、安慰剂对照试验中，每周一次2.4mg皮下注射司美格鲁肽在平均39.8个月的随访中，在降低心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中的复合发生率方面优于安慰剂。
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