托勒布鲁替尼二期b阶段长期扩展研究
两年安全性、MRI及临床疗效结果
多发性硬化症（MS）是一种中枢神经系统疾病，全球约有290万人患病。本研究评估了托勒布鲁替尼（一种口服、脑渗透性布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂）在二期b试验完成后两年内的长期安全性和疗效。该药物通过靶向B细胞和小胶质细胞的炎症通路，可能为免疫介导的炎性疾病提供治疗方案。
方法
这项正在进行的两阶段长期安全性（LTS）扩展研究纳入了129名完成二期b试验的患者。在LTS A阶段，参与者继续接受原剂量（5、15、30或60 mg/日），随后在B阶段全部转为开放标签的60 mg/日治疗。主要终点为安全性（不良事件），次要终点包括钆增强T1病灶、新/扩大T2病灶、年化复发率（ARR）和EDSS评分。
结果
截至2022年2月18日，125名参与者进入LTS A阶段，114人仍在研究中。最常见的治疗相关不良事件是新冠感染（21%）和头痛（14%）。在LTS第96周，接受60 mg剂量的患者中：
- 79%无新钆增强T1病灶
- 33%无新/扩大T2病灶
- ARR为0.17（95% CI: 0.12–0.25）
- EDSS评分保持稳定
讨论
两年数据显示托勒布鲁替尼具有可接受的安全性，MRI指标和功能评分显示疗效持久。但研究的开放标签设计和缺乏对照组限制了疗效结论的力度。
试验注册信息
临床试验编号：NCT03996291（注册于2019年6月20日）
引言
多发性硬化症的主要病理机制涉及中枢神经系统的慢性神经炎症。现有疗法主要靶向中枢神经系统外的免疫机制，但永久性残疾积累多由中枢神经系统内的慢性炎症驱动。托勒布鲁替尼作为脑渗透性BTK抑制剂，可通过调节中枢神经系统的免疫细胞活性来应对这一挑战。
药代动力学特征
在I期研究中，单剂量60或120 mg后，健康志愿者脑脊液中可检测到纳摩尔浓度的托勒布鲁替尼。非人灵长类研究显示，只有托勒布鲁替尼的脑脊液浓度超过其90%最大抑制浓度。
方法（摘要）
129名完成二期b试验的参与者中：
- 125人进入LTS A阶段（继续原剂量）
- 124人进入B阶段（全部转为60 mg/日）
- 平均随访27.2个月
安全性分析纳入所有125名参与者，疗效分析基于改良意向治疗人群。
结果（摘要）
安全性
最常见的治疗相关不良事件：
- 新冠感染（21%）
- 头痛（14%）
- 鼻咽炎（11%）
- 上呼吸道感染（11%）
疗效指标
在LTS第96周：
- 77%患者无新钆增强T1病灶
- 21%患者无新/扩大T2病灶
- 年化复发率0.17（95% CI: 0.12–0.25）
- EDSS评分保持稳定
慢性活动性病灶
- 缓慢扩大病灶体积从48周时的0.53 cm³降至96周时的0.31 cm³
- 52%基线有磁化率环形病灶的患者中：
- 67%病灶数量无变化
- 20%出现新病灶
- 13%病灶减少
结论
托勒布鲁替尼在两年治疗中表现出可接受的安全性特征，并持续减少炎症病灶。这些结果支持其在复发缓解型多发性硬化症中的长期治疗潜力，但仍需更长时间随访和三期试验验证。
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