GPX4同源物调控O-GlcNAc–DDR通路维持衰老与氧化应激中的肠道干细胞稳态
研究要点
- •果蝇Gpxl（GPX4同源物）在衰老和氧化应激过程中维持肠道干细胞（ISC）功能。
- •Gpxl将营养感应O-GlcNAc修饰与DNA损伤应答（DDR）信号传导耦合。
- •Gpxl缺失破坏O-GlcNAc介导的ISC调控并促进肠道发育异常。
- •Gpxl敲低减轻氧化应激诱导的ISC过度增殖。
- •肠上皮细胞特异性**Gpxl缺失触发上皮细胞死亡和代偿性ISC过度激活，揭示细胞类型特异性作用。
摘要
干细胞对组织维持至关重要，但对氧化和代谢应激高度敏感。本研究显示，果蝇Gpxl（哺乳动物GPX4的同源物）通过在衰老和氧化应激期间将营养感应O-GlcNAc修饰与DNA损伤应答（DDR）通路耦合，维持肠道干细胞（ISC）功能。在衰老或氧化应激果蝇中肠的ISC/肠母细胞以及衰老小鼠肠道中，Gpxl（果蝇）和GPX4（哺乳动物）的表达水平升高，与ISC过度增殖、O-GlcNAc修饰增强以及ATM/ATR活性提升同步发生。在氧化应激诱导的过度增殖条件下，ISC/肠母细胞特异性Gpxl敲低减弱了增殖反应。此外，Gpxl缺失抑制了O-GlcNAcase（OGA）敲低诱导的过度增殖和肠道发育异常，表明Gpxl与O-GlcNAc循环存在功能互作，并可能在干细胞和分化细胞中发挥细胞类型特异性调控作用。综上，这些发现定义了一个Gpxl–O-GlcNAc–DDR调控轴，该轴整合脂质过氧化防御机制与营养及应激信号传导，以维持衰老和氧化应激期间的上皮稳态。通过确认Gpxl是O-GlcNAc依赖性增殖程序的必要调控节点，本研究将该信号轴确立为年龄相关肠道功能障碍及肿瘤进展的潜在治疗靶点。
关键词
果蝇
肠道
GPX4（谷胱甘肽过氧化物酶4）
O-GlcNAc（O-连接β-N-乙酰葡萄糖胺修饰）
DNA损伤应答
活性氧（ROS）
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