摘要
背景
代谢功能障碍是神经退行性疾病的主要风险因素，但系统代谢与阿尔茨海默病（AD）和帕金森病（PD）之间的遗传架构关联仍不明确。
方法
本研究整合了249种循环代谢物和胰高血糖素原的全基因组关联数据，与AD、PD及心脏代谢性状的汇总统计数据进行关联分析。通过连锁不平衡评分回归、高精度似然分析、双变量混合建模、孟德尔随机化及联合虚假发现率分析，量化遗传相关性、多基因重叠、因果关系和共享遗传位点，并进行功能与组织特异性富集分析。
发现
阿尔茨海默病表现出与体重指数、2型糖尿病、冠心病和中风一致的代谢-遗传特征，而帕金森病则呈现显著相反的模式（斯皮尔曼相关系数r_s = -0.26）。孟德尔随机化分析证实脂蛋白亚类、谷氨酰胺和胰高血糖素原对阿尔茨海默病风险存在因果效应，但在帕金森病中呈现相反或无效效应。代谢物与阿尔茨海默病的共享位点富集于脂质代谢和胆固醇转运通路，而帕金森病相关位点则富集于线粒体功能、囊泡运输和应激反应信号通路。
解释
阿尔茨海默病与帕金森病受根本不同的代谢-遗传架构影响。针对代谢的干预措施，特别是调控脂质、氨基酸和胰高血糖素原通路的策略，可能需要采取疾病特异性和基因指导的精准方法，以预防和治疗神经退行性疾病。
资助
本研究获诺和诺德基金会（NNF23OC0099658）、玛丽·斯克沃多夫斯卡-居里行动（801133）、挪威研究理事会（334920、351751、296030、324252、324499、326813）、美国国立卫生研究院（U24DA041123、R01AG076838、U24DA055330、OT2HL161847、5R01MH124839-02）、北欧研究合作组织（164218）、挪威东南部区域卫生局（2020060）及欧盟地平线2020计划（847776、964874、101057454）资助。
关键词
代谢组学｜胰高血糖素原｜全基因组关联研究｜心脏代谢疾病｜阿尔茨海默病｜帕金森病
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