摘要
背景
类风湿关节炎（RA）是一种全球性的健康挑战。尽管肥胖是RA患者可控的风险因素，但传统的身体测量指标如体质指数（BMI）在评估风险时表现出局限性。新的测量方法——体重调整腰围指数（WWI），能更好地反映腹部脂肪分布模式。本研究旨在探讨WWI与RA患者的全因死亡率和心血管疾病（CVD）死亡率之间的关系。
方法
研究人员通过分析1999年至2018年全国健康与营养检查调查（NHANES）数据，对诊断为RA的参与者进行了纵向分析。研究引入了一种新的人体测量指标WWI，即腰围（WC）除以体重平方根。主要结果是全因死亡率和心血管死亡率。研究团队采用了多种统计方法：多变量Cox比例风险模型、限制性立方样条（RCS）分析以及Kaplan-Meier（KM）生存评估。研究考虑了混杂因素，并进行了亚组和敏感性分析以确保结果可靠性。我们还通过受试者工作特征（ROC）分析评估了不同指标在预测死亡率方面的有效性。
结果
该研究包括2,564名合格参与者，中位随访时间为102个月。使用完全调整的统计模型分析显示，随着WWI值升高，死亡风险逐步增加。RCS分析揭示了两种不同的模式：WWI与全因死亡率呈倒U型关系，而与心血管死亡率呈线性关系。生存分析表明，较低WWI测量值的RA患者表现出显著改善的生存结果。进一步的统计测试通过敏感性和亚组分析证实这些关系在不同人口统计学中仍然稳健。ROC曲线分析表明，WWI在预测RA患者的死亡率方面优于BMI和WC。
结论
研究表明，较高的WWI水平与全因和CVD死亡率增加相关，表明其在这一人群中作为预后指标的实用性。
引言
类风湿关节炎（RA）是一种常见且致残的肌肉骨骼疾病，对受影响个体的生活质量有重大影响，代表了一种广泛的系统性炎症状态，不仅涉及关节，还影响多个器官系统。预计在未来几十年内，疾病的负担将大幅增加，到本世纪中叶，全球受影响人数将达到3170万。RA患者寿命缩短，心血管疾病（CVD）是早期死亡的主要原因。因此，及时识别RA患者的CVD风险因素对于减少这些并发症的发生率和死亡率至关重要。
肥胖仍然是一个主要的公共卫生问题，在全球范围内持续加剧。越来越多的证据表明肥胖与CVD之间存在广泛的关系。流行病学证据表明，不断上升的肥胖率在提高类风湿关节炎发病率方面起着关键作用。传统上使用BMI评估肥胖虽然广泛实施，但在描述体脂模式和分布方面存在明显的局限性。因此，一些研究正在寻找能够更好地评估肥胖的指标。在这些新兴指标中，体重调整腰围指数（WWI）获得了特别关注。WWI由Park及其同事于2018年提出，代表了人体测量工具中的最新添加。通过将腰围测量值除以体重的平方根来获得此参数。通过整合WWI，与BMI的关联减弱，从而利用腰围（WC）的优势专注于中心性肥胖，而不考虑总体重。通过这种方法，临床风险评估肥胖相关的健康风险比传统的BMI和WC参数更准确。
然而，以前的研究尚未考察WWI如何影响RA患者的全因和CVD死亡率。目前，对于WWI如何影响RA患者的生存结果了解有限。本研究旨在通过分析1999年至2018年营养检查调查（NHANES）收集的数据，评估WWI是否与RA患者的死亡风险相关。
方法
研究人群
NHANES在国家卫生统计中心（NCHS）的监督下运行，是一项持续的全国性评估，利用复杂的抽样方法评估美国非机构居民的饮食模式和健康指标。该研究方案获得了NCHS研究伦理审查委员会的批准，并在所有参与者入组时获得了书面知情同意。参与者完成了涵盖人口统计、经济状况、健康行为和病史的标准化家庭访谈。身体检查和实验室测试由合格的医疗保健人员在移动检查中心（MEC）进行。NHANES包括两年一次的横断面调查，采用复杂的概率抽样方法。每年，大约5000名来自美国各地的非机构化个人通过具有代表性的抽样方法被选中。本研究分析了跨越二十年（1999年至2018年）的十次连续NHANES周期的数据，这是美国的一项全国健康评估计划。
从最初的101,316人中，筛选过程经过多个阶段。首先排除了98,364名不符合RA诊断标准的受试者。进一步完善队列涉及去除371例WWI计算数据不足的病例，随后排除了12名孕妇。另外5名参与者因不完整的死亡数据或随访信息不足而被移除。最终研究人群包括2,564名合格参与者，完整的筛选流程见图1。
图1
人口选择流程图。RA，类风湿关节炎；WWI，体重调整腰围指数
全尺寸图像
WWI的定义
该指数通过获取腰围（cm）和体重平方根（kg）的商来计算。
RA的识别
RA病例的识别基于对结构化诊断问卷的自我报告回答。筛查过程涉及两步法：首先，参与者回答“您是否曾被医疗专业人员诊断出患有关节炎？”的问题。那些回答肯定的人会继续回答关于特定类型的关节炎的后续问题。明确指出类风湿关节炎为其诊断条件的个体被分类为研究目的的RA病例。
死亡信息
为了评估死亡结果，我们使用国家死亡指数数据库跟踪患者的生存状态。研究的前瞻性监测期从入组开始直到发生死亡或2019年12月31日。我们的分析包括全因死亡率和特别归因于CVD的死亡。CVD死亡包括由心脏或脑血管事件引起的死亡，根据国际疾病及相关问题统计分类第十版（代码I00-I09、I11、I13、I20-I51和I60-I69）进行分类。
协变量
分析纳入了几类控制变量。人口统计因素包括参与者的年龄、性别（男性/女性）和种族（墨西哥裔美国人、非西班牙裔白人、非西班牙裔黑人、其他西班牙裔和其他）。社会经济指标包括教育程度（低于高中、高中或同等学历、大学及以上）和婚姻状况（已婚或与伴侣同居、未婚且未与伴侣同居）。额外的控制变量涵盖了生活方式因素，如吸烟史（当前/以前/从未）、饮酒模式（当前/以前/从未）和由贫困收入比率（PIR）衡量的经济状况。人体测量指标，特别是体重、腰围、收缩压（SBP，mmHg）和舒张压（DBP，mmHg），在MEC获得。健康状况，特别是冠心病（CHD）、高血压和糖尿病，通过问卷回答和实验室结果的结合进行评估。生化参数评估包括脂质参数，包括低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C，mg/dL）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C，mg/dL）、总胆固醇（mg/dL）、甘油三酯（mg/dL）和C反应蛋白（CRP，mg/dL）；肝酶水平，包括丙氨酸转氨酶（ALT，U/L）和天冬氨酸转氨酶（AST，U/L）；以及血糖指标，包括空腹血糖（mmol/L）和糖化血红蛋白（HbA1c，%）。
统计分析
使用R版本4.4.1进行统计分析，采用“survey”包中的特殊程序处理复杂调查数据。统计显著性设定为双尾_P_值<0.05。根据CDC分析建议，我们纳入了抽样权重、分层因素和集群效应，以考虑NHANES的多阶段抽样设计。缺失数据通过多重插补使用链式方程处理，通过“mice”包实现。
WWI在基线时使用参与者初次参加NHANES调查时获得的腰围和体重测量值计算，用于所有后续分析。为了评估不同WWI类别间的参与者特征差异，我们使用加权统计方法进行了分析。连续变量的正态性通过Shapiro-Wilk检验评估。对于不符合正态分布的连续变量，跨WWI组的比较使用加权Kruskal-Wallis检验，而分类变量则使用加权卡方检验进行比较。连续变量以中位数和四分位距（IQRs）汇总，分类变量以频率和百分比表示。
分析将WWI分为四个组，使用四分位数：最低四分位数（Q1，低于第25百分位数），第二四分位数（Q2，第25至50百分位数），第三四分位数（Q3，第50至75百分位数）和最高四分位数（Q4，高于第75百分位数）。为了评估RA人群中WWI相关的死亡风险，我们实施了三个不同的Cox比例风险模型，指定Q1为基线比较组。初始分析（模型1）检查了未经协变量调整的原始关联。然后进展到模型2，该模型考虑了包括年龄、性别和种族背景在内的人口统计因素。最终分析（模型3）涵盖了一系列广泛的变量：人口统计特征（年龄、性别、种族、婚姻状况、教育）、社会经济指标（PIR）、生活方式因素（吸烟和饮酒状况）、健康状况（CHD、糖尿病、高血压）和生化参数（LDL-C、HDL-C、总胆固醇、甘油三酯、ALT、AST、空腹血糖和糖化血红蛋白）。并且通过“survival”包中的cox.zph函数应用验证了比例风险假设。此外，我们通过将四分位数类别转换为连续变量并以其各自的中位数值表示，探索了线性关系，并使用多变量Cox模型进行了趋势分析。为了评估WWI与各种类型死亡率之间的关联，我们还检查了死亡类型的分布，并进行了Cox回归以评估WWI与不同死因之间的关系。
通过RCS分析检查非线性关系。对于表现出非线性的情况，我们通过阈值效应分析确定最佳拐点。通过试验和错误选择拐点，包括沿预定间隔选择拐点，然后选择给出最大模型似然的拐点。随后，我们采用两段Cox比例风险模型，分析拐点两侧WWI与死亡率的关联。此外，我们进行了分段Kaplan-Meier（KM）分析、亚组分析和敏感性分析。KM分析用于比较RA人群中按不同WWI四分位数组分层的群体生存模式。为了评估我们发现的稳健性，我们进行了额外的分析。我们进行了交互测试以识别潜在的效果修饰因子，并在不同协变量组中分层分析以评估关联的一致性。进行了多项敏感性分析。首先，在排除随访时间少于两年的参与者后重复分析，以减轻早期死亡的潜在偏差。其次，考虑到CRP在RA预后中的关键炎症生物标志物角色，模型进一步调整了CRP水平。最后，通过受试者工作特征（ROC）曲线分析评估了WWI、BMI和WC的预测能力。
结果
基线特征
最终分析包括2,564名符合条件的参与者。研究的中位随访时间为102个月。基线人口统计特征按WWI四分位数分层。WWI测量分布在四个四分位数：Q1（8.37–10.88）、Q2（10.88–11.38）、Q3（11.38–11.94）和Q4（11.94–14.21）。研究参与者的WWI为11.29 cm/√kg（IQRs: 10.75–11.82）。女性参与者占多数，达到58.22%（1,487人）。结果显示，除了总胆固醇、ALT和AST外，多个参数在WWI四分位数之间存在显著差异（p < 0.05）。WWI值较高的个体表现出明显不同于WWI值较低个体的特征。该组主要由年长女性组成，大多数为墨西哥裔美国人，特点是PIR较低且教育水平较低。许多人为未婚且未与伴侣同居，有吸烟史，且为不饮酒或曾经饮酒者。此外，较高的WWI与CHD、糖尿病和高血压的患病率增加相关（表1）。
表1 按WWI四分位数划分的纳入人群基线特征
全尺寸表格
RA患者中WWI与死亡率的关联
使用多变量调整Cox比例风险模型（表2），我们评估了WWI作为RA患者死亡率独立预后因素的能力。结果显示，WWI与全因和CVD死亡风险的增加显著相关。关于全因死亡率，WWI在不同分析模型中均显示出强大的预后价值。未经调整的分析得出了风险比（HR）为1.86 [95%置信区间（CI）: 1.66–2.10, P < 0.001]，而最小调整模型得出了HR为1.53（95% CI: 1.34–1.74, P < 0.001）。经过全面协变量调整后，这种关联仍然显著（HR=1.34，95% CI: 1.16–1.55，P < 0.001），表明每增加一个单位的WWI对应于34%更高的死亡风险。通过WWI四分位数分析显示了一致的模式。比较最高和最低四分位数，死亡风险在所有模型中均有所增加：未经调整（HR=4.03，95% CI: 2.97–5.45，P < 0.001）、最小调整（HR=2.53，95% CI: 1.89–3.39，P < 0.001）和完全调整（HR=2.15，95% CI: 1.55–2.98，P < 0.001）。对于CVD死亡率，较高的WWI值与未经调整（HR=2.19，95% CI: 1.86–2.59，P < 0.001）和最小调整模型（HR=1.78，95% CI: 1.48–2.14，P < 0.001）中增加的风险相关。完全调整模型表明，每个WWI单位的增加与43%更高的CVD死亡风险相关（HR=1.44，95% CI: 1.17–1.78，P < 0.001）。CVD死亡率的四分位数分析显示，随着WWI水平的增加，风险逐渐增加。最高四分位数相对于最低四分位数显示了所有模型中的风险增加：未经调整（HR=5.34，95% CI: 3.44–8.29，P < 0.001）、最小调整（HR=3.11，95% CI: 2.01–4.82，P < 0.001）和完全调整（HR=2.16，95% CI: 1.34–3.50，P=0.002）。此外，通过“survival”包中的cox.zph函数应用评估了每个协变量的比例风险假设，未检测到显著违反（所有_P_ > 0.05）（表S1）。
表2 WWI与RA人群中全因和CVD死亡率的关联
全尺寸表格
此外，我们分析了RA患者中不同类型死亡的分布。CVD占最大比例（表S2）。使用多变量调整Cox回归模型，我们还评估了WWI与各种特定原因死亡率之间的关联。结果见表S3。
有趣的是，结果揭示了BMI升高对RA患者全因死亡率的意外保护作用。分析显示，严重肥胖（BMI≥35）的参与者相对于正常BMI的参与者表现出33%的死亡风险降低（HR=0.67，95% CI: 0.47–0.95，P=0.026）。分类分析显示了显著的趋势（P=0.025）。这一发现符合“肥胖悖论”现象。然而，分析显示BMI与CVD死亡率之间没有显著关联，无论BMI是作为连续变量还是分类变量进行分析（表S4）。
非线性关系的检测
图2中的RCS分析揭示了死亡率关联的不同模式。WWI与全因死亡率之间的关系在RA人群中显示出显著的非线性、倒U形模式（非线性_P_=0.0014；图2A）。相比之下，WWI与CVD死亡率之间的关系没有显示出显著的非线性特征（非线性_P_=0.2859；图2B）。
图2
RA人群中WWI与全因死亡率（A）和CVD死亡率（B）关联的受限三次样条回归分析。调整了年龄、性别、种族、婚姻状况、教育、PIR、吸烟状况、饮酒状况、糖尿病、高血压、LDL-C、HDL-C、总胆固醇、甘油三酯、ALT、AST、空腹血糖和HbA1c
全尺寸图像
因此，我们进一步分析了全因死亡率。通过阈值效应分析，确定了全因死亡率的最佳拐点为12.61 cm/√kg（log-likelihood比_P_<0.001；表3）。对于低于12.61 cm/√kg的WWI，每增加一个单位对应于52%更高的全因死亡风险（HR=1.52；95% CI: 1.30–1.77；P<0.001）。然而，当WWI超过此阈值时，未观察到与全因死亡率的显著关联（HR=0.43；95% CI: 0.16–1.13；P=0.086）。
表3 RA人群中WWI对全因死亡率的阈值效应分析
全尺寸表格
KM分析
分段KM分析显示了WWI与死亡风险之间强烈且一致的联系，包括全因和心血管特异性死亡。在患者组间发现了显著的生存结果差异（p<0.001）。处于最低WWI四分位数的个体相较于WWI值较高的个体表现出显著改善的生存概率，如图3所示。
图3
Kaplan-Meier生存曲线图。（A）全因死亡率（B）CVD死亡率
全尺寸图像
分层分析和敏感性分析
进行了亚组分析以评估WWI与全因和CVD死亡率之间关联在不同人口统计学群体中的一致性。对于全因死亡率，婚姻状况、糖尿病和高血压在交互分析中显示出显著的修饰因子（交互_P_<0.05），所有其他变量均未显示出显著的交互作用（图4）。对于CVD死亡率，结果显示没有交互作用（所有交互_P_>0.05；图5）。
图4
WWI与全因死亡率关联的亚组分析
全尺寸图像
图5
WWI与CVD死亡率关联的亚组分析
全尺寸图像
为了验证这些观察结果，我们进行了额外的分析以测试结果稳定性。在排除两年内发生的死亡以消除潜在的早期死亡偏差后，WWI与两个死亡终点之间的显著关联在整个随访期间持续存在，支持了我们主要发现的稳定性和有效性（表S5）。并且额外调整CRP水平并未实质性改变观察到的WWI与死亡风险之间的关联（表S6）。同样，BMI与死亡率的关联也未显著改变（表S7）。
ROC分析
ROC曲线评估了WWI、BMI和WC在预测死亡率方面的有效性。结果表明，WWI的预测能力优于其他指标。对于全因死亡率预测，WWI达到了0.596的AUC，超过了BMI（AUC=0.576）和WC（AUC=0.523），如图6A所示。对于CVD死亡率，该模式持续存在，其中WWI相对于BMI（AUC=0.535）和WC（AUC=0.507）显示出更强的预测能力，如图6B所示。
图6
ROC曲线图。（A）全因死亡率（B）CVD死亡率
全尺寸图像
讨论
本研究使用1999年至2018年的NHANES数据，考察了WWI与RA患者全因死亡率和CVD死亡率之间的关系。分析显示，WWI可能是RA患者死亡风险的潜在指标。经多变量调整的Cox比例风险模型显示，升高的WWI与整体死亡率和心血管死亡率风险的显著增加相关。同时，在BMI方面观察到了“肥胖悖论”。WWI四分位数分析显示，处于最高四分位数的受试者在心血管和全因终点上的死亡率显著高于最低四分位数的受试者。通过KM方法进行的生存分析显示，WWI测量值较低的患者结局更好。这些关联的一致性通过广泛的亚组和敏感性分析得到了验证。在这个RA患者队列中，ROC分析显示，相较于BMI和WC，WWI在预测全因和CVD死亡率方面更为强大。这项研究首次得出结论，WWI是RA人群中全因死亡率和CVD死亡率的重要预测指标。
肥胖已被现有研究确立为全球人口健康结果的主要决定因素，临床数据一致显示，脂肪过多的患者经历不良健康事件的几率显著更高。然而，研究疾病结果和死亡率的研究揭示了一个悖论现象：肥胖个体通常表现出更好的生存率和更好的临床结果，研究人员将其称为“肥胖悖论”。理解这一悖论的关键限制在于测量方法：尽管BMI被广泛用作肥胖指标，但它无法区分升高的瘦肌肉质量和脂肪组织积累。此外，研究表明，BMI无法量化内脏脂肪尤其是一个重要限制，因为这种特定的脂肪分布模式与代谢紊乱和相关健康并发症表现出更强的关联。虽然双能量X射线吸收测定法仍然是分析身体成分的基准技术，但其广泛应用受到高成本和冗长程序时间的阻碍。评估内脏脂肪同样需要复杂的仪器，如磁共振成像，给医疗资源带来了相当大的压力。作为一种替代方法，WWI提供了一种实用且经济的肥胖评估指标，既易于测量又有望在常规临床实践中实施，同时在区分肌肉和脂肪组织方面优于传统指标如BMI和WC。
WWI是一种新型的人体测量指标，通过将腰围标准化为体重来计算。这个创新指数提供了比传统指标更优的中心性肥胖评估。与传统测量方法不同，WWI通过对脂肪组织分布和肌肉质量的考量，提供了更细致的身体成分评估，有助于解决BMI“肥胖悖论”的局限性。一个更高的WWI表明，腰围较大的个体相对于相同体重但腰围较小的个体，往往具有更高的脂肪量和更低比例的肌肉量。这种情况展示了被称为肌少症性肥胖的复杂状况，可能比传统的BMI和WC等人体测量指标在预测各种健康结果方面更具优势。郭等人进行的研究揭示了20至59岁人群中WWI与全身骨矿物质密度之间的反向关系。他们的研究结果表明，较高的WWI测量值与次优的身体成分相关，特别是在肌肉组织减少和骨密度测量值下降方面。王的研究表明，II型糖尿病患者中WWI水平升高与糖尿病肾病的发生呈正相关。这表明WWI可能成为一种经济高效且简单易行的早期检测糖尿病肾病的工具。刘的研究表明，WWI与抑郁症状表现出强烈的直接关系。这种关联在包括年龄、性别、种族和教育水平在内的人口统计变量以及健康因素如吸烟习惯、高血压和糖尿病状况中持续存在。值得注意的是，WWI在检测抑郁症早期表现方面优于传统的人体测量指标如BMI和WC。因此，WWI代表了一种有价值的临床工具，用于评估疾病风险，使医疗环境中能够更早地检测高风险人群，并支持个性化预防措施的实施。
除了疾病预测之外，越来越多的证据表明，WWI在不同人口群体中与不良结果表现出显著的关联。蔡的研究表明，WWI在预测总体死亡率结果方面的增强能力优于传统的BMI和WC等人体测量指标。该指标在预测不同人口群体的死亡风险方面表现出更高的准确性。李的研究表明，较高的WWI与癌症幸存者的全因死亡率和心血管死亡率增加相关。这种关联在男性癌症患者中尤为显著，表明WWI可以作为一种实用的指标，用于识别高危癌症幸存者并指导针对性干预。王的研究表明，WWI升高与心脏病综合症患者的整体死亡风险、心血管事件和糖尿病相关死亡风险增加独立相关。韩的研究发现，WWI作为一种可访问且可靠的人体测量指标，用于死亡风险评估，尤其是心血管结果。较高的WWI测量值与心血管疾病和总体死亡率的增加风险显著相关。多项研究一致表明，WWI作为临床环境中可靠的死亡风险评估和负面健康结果的人体测量指标的价值。
这里介绍的调查表现出显著的方法学优势。研究的强度主要来自于利用NHANES数据，该数据在多个阶段中实施了独特的分层、基于概率的抽样方法。这种方法增强了我们发现的有效性，并支持其适用于更广泛的群体。另一个显著的优势在于数据收集的时间顺序，暴露测量先于结果评估，并由研究人员直接记录，减少了潜在的回忆偏差。此外，统计分析中对众多混杂变量进行了调整，增强了我们结论的可靠性。
尽管如此，我们承认我们的研究设计存在几个限制。一个显著的限制是我们依赖于单一时点的WWI测量，这阻止了我们评估这一参数的波动如何影响RA患者的死亡风险。理解肥胖测量的时间动态及其健康影响仍然至关重要。此外，由于NHANES数据库的固有限制，缺乏评估RA疾病活动所需的关键临床参数，例如28关节疾病活动评分和红细胞沉降率。关于RA特定疗法的信息，包括甲氨蝶呤和生物制剂的使用，也缺乏。鉴于这些治疗对疾病进展和心血管结果的显著影响，缺乏治疗数据可能引入了残留混杂。此外，研究因缺乏关于高血压管理策略的详细信息而受到限制。尽管可获得收缩压和舒张压值以描述高血压状态，但NHANES数据库未提供关于具体治疗方法、药物方案或血压控制目标的综合数据。因此，未来的研究应纳入详细的临床、治疗和管理数据，以更好地阐明这些关联，并加强对RA、高血压和心血管风险之间关系的理解。此外，尽管我们对已知混杂变量进行了全面控制，但我们承认可能存在未探索的混杂因素，特别是未测量的环境因素。这些方法学限制在评估我们的发现时应予以考虑，并应告知该领域后续研究的设计。
在临床实践中，临床医生可以利用WWI测量来进行RA人群的患者风险评估和评估干预结果。系统的WWI监测可以更早地检测高风险个体，促进采取积极的治疗方法以降低死亡率。WWI影响RA死亡率的生理途径仍未完全了解。现有证据表明，脂质代谢的改变可能是连接升高的WWI与不良结果的关键机制。需要进一步的机制研究以阐明WWI与RA患者死亡风险增加之间的精确分子途径。
结论
对全国性队列数据库的分析显示，WWI，一种新兴的人体测量指标，在RA患者中与全因和CVD死亡率显示出显著的正相关关系。研究结果表明，监测WWI可以作为一种有价值的预后指标，为这一患者群体的死亡风险评估和战略干预规划提供新的可能性。
(全文结束)
