一种研究中的MALT1抑制剂SGR-1505已获得美国食品药品监督管理局（FDA）快速通道指定，用于治疗在接受至少两种先前治疗（包括布鲁顿酪氨酸激酶[BTK]抑制剂）后病情进展的成人华氏巨球蛋白血症（WM）患者。这一指定强调了这一患者群体中显著未满足的医疗需求，特别是那些对现有疗法产生耐药性的患者。
华氏巨球蛋白血症是一种罕见的、缓慢生长的B细胞淋巴瘤，特征是单克隆IgM副蛋白的过度生成。尽管BTK抑制剂已经彻底改变了WM的治疗格局，但越来越多的患者由于获得性耐药机制而经历治疗失败和疾病进展。这产生了对新型治疗策略的关键需求，这些策略可以为这些经过大量治疗的个体提供持久反应和改善结果。
“我们很高兴SGR-1505获得了快速通道指定，这突显了华氏巨球蛋白血症患者的重大需求，”薛定谔公司（Schrödinger Inc.）治疗研究与开发总裁兼首席战略官凯伦·艾金索拉博士（Karen Akinsanya, PhD）在一份新闻稿中表示，“尽管血液恶性肿瘤治疗领域不断取得治疗进展，但由于BTK耐药导致的治疗失败和疾病进展仍是越来越多患者的挑战。这种未满足的需求代表了像MALT1这样的新机制的机会，无论是作为单一疗法还是作为新联合方案的一部分。”
MALT1抑制剂针对NF-κB信号通路中的关键酶，该通路在各种B细胞恶性肿瘤（包括WM）中异常激活。MALT1位于BTK下游，表明其通过抑制相同致癌途径中的关键成分来克服BTK抑制剂耐药性的潜力。临床前研究表明，MALT1抑制剂具有高度效力和选择性，在单独使用或与BTK和BCL-2抑制剂联合使用时均显示出抗肿瘤活性。
FDA的快速通道计划旨在加速解决严重病症且填补未满足医疗需求的候选药物的开发和审查过程。此指定为药物开发者提供了几个关键优势，包括在整个开发过程中与FDA更频繁的互动，可能会提前获得有关临床试验设计和监管策略的指导。此外，获得快速通道指定的产品可能有资格进行加速批准、优先审查或滚动审查，前提是符合相关标准。这些机制旨在更快地将有前景的新疗法带给患者。
正在进行的一期临床研究的初步数据显示，MALT1抑制剂在包括WM在内的复发/难治性B细胞恶性肿瘤患者中表现出良好的安全性及良好的耐受性。这些初步发现最近在欧洲血液学协会年会（European Hematology Association Annual Congress）和国际恶性淋巴瘤会议（International Conference on Malignant Lymphoma）上发表，还显示出在多种B细胞恶性肿瘤亚型中具有令人鼓舞的疗效迹象。值得注意的是，在先前接受BTK抑制剂治疗的WM患者中观察到了反应，表明其在这一具有挑战性的患者群体中的潜在应用价值。
薛定谔公司的首席医学官玛格丽特·杜根（Margaret Dugan）进一步强调了快速通道指定的重要性。“这一针对华氏巨球蛋白血症的快速通道指定，结合我们在广泛复发/难治性B细胞恶性肿瘤（如慢性淋巴细胞白血病、弥漫性大B细胞淋巴瘤和边缘区淋巴瘤）中令人鼓舞的一期数据，加强了MALT1抑制剂作为未来治疗选择的潜力，”她在新闻稿中表示。该公司预计今年晚些时候将与FDA讨论完整的一期研究结果和推荐的二期剂量。
MALT1抑制剂的开发利用了薛定谔公司的计算平台，使分子发现得以迅速高效地进行。该药物是在公司启动MALT1计划约10个月后被识别出来的。除了WM的快速通道指定外，基于临床前数据，MALT1抑制剂还在2023年8月获得了FDA授予的套细胞淋巴瘤孤儿药指定。
追求像MALT1这样的新靶点对于应对WM和其他B细胞恶性肿瘤中不断演变的耐药性景观至关重要。这一快速通道指定标志着为目前治疗选择有限的患者带来潜在重大影响的新疗法迈出了关键一步。正在进行的临床试验将进一步阐明这种MALT1抑制剂在此脆弱患者群体中的全部治疗潜力。
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