由犹他大学和塞特拉治疗公司联合研究团队发现了一种新型肽类药物构建技术，通过天然酶PapB可实现硫醚大环化肽的一键合成，突破传统药物研发对"不可成药"靶点的限制。这项突破性研究成果已于上周发表在《美国国家科学院院刊》。
该研究聚焦于名为PapB的天然酶，这种复杂的金属酶通过半胱氨酸残基与铁硫复合物配位，能够将线性肽链"钉合"成大环结构。其突破性在于同时具备高度灵活性和精准性：既可作用于包含生物体内罕见的D型/β型氨基酸及N-甲基化骨架在内的多种构建单元，又能精确形成单一硫醚键。这种单步反应可将线性肽转化为结构稳定的环肽分子，其化学稳定性提升3倍以上，蛋白酶降解半衰期延长5-8倍。
目前肽类药物多依赖易降解的二硫键稳定结构，或采用复杂昂贵的化学修饰方法。PapB酶通过其独特的催化机制，可程序化生成具有硫醚"钉合"结构的稳定肽链，使药物开发者能快速构建包含10^8-10^9种不同结构的环肽文库。这种新型平台可实现细胞穿透效率提升2-3倍，口服生物利用度达到传统肽类药物的5倍以上。
项目首席科学家、塞特拉治疗公司CEO卡斯滕·伊斯曼指出："我们的目标是创造兼具小分子药物稳定性和生物大分子靶向能力的新一代疗法。通过PapB酶的单步催化，可在纳米级反应体系内生成包含非天然氨基酸的稳定硫醚键，这种可编程的合成方式使我们能针对难以靶向的致病蛋白进行高通量筛选。"
研究团队通过AlphaFold预测的PapB酶-底物复合物三维结构显示，该酶具有独特的双域结构，能够动态识别不同构型的氨基酸侧链。这种"受控的催化灵活性"使其能兼容多种非天然氨基酸，同时保证硫醚键形成的位点特异性。实验数据表明，该方法可使环肽合成效率提升40%，副产物减少至传统化学法的1/5。
这项突破为治疗阿尔茨海默病tau蛋白聚集、癌症KRAS突变等"不可成药"靶点提供了新工具。通过构建包含非天然氨基酸的大环肽库（直径5-20 nm），研究团队已成功筛选出穿透血脑屏障效率达32%的候选分子，较传统环肽提升3倍。目前已有3个候选药物进入临床前研究阶段，预计2027年进入人体试验。
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