药物发现新突破：生物催化与光化学的协同创新
在寻找新型治疗药物的过程中，开发具有独特结构的分子骨架始终是药物化学领域的核心挑战。加州大学圣塔芭芭拉分校（UCSB）联合匹兹堡大学及普罗兹米克斯有限公司（Prozimix Ltd.）近期推出的酶催化-可见光自由基协同反应体系，成功将生物催化与可见光驱动自由基化学相结合，为药物化学家开辟了进入新化学空间的创新路径。该技术能高效构建包含立体结构的生物相关骨架，突破了传统药物合成方法的局限。
核心创新：酶-自由基协同催化系统
该方法的核心在于由酶-光催化剂双系统介导的多组分自由基偶联反应，其反应机制包括：
- 光催化剂在可见光激活后
- 从N-羟基邻苯二甲酰亚胺酯（氧化还原活性酯）、烯烃和醛类底物中产生自由基
- 自由基中间体在工程酶活性位点内进行立体选择性成键
这一双重催化体系能在水相环境中构建六种截然不同的分子骨架，包括：
- β-氨基酸衍生物
- γ-内酰胺
- γ-内酯
- 吡咯烷
- 四氢呋喃
- 多手性中心饱和杂环
通过更换醛类或烯烃组件即可定向调控产物类型，而无需改变酶或核心方法论，展现出前所未有的合成灵活性。
突破性机制：自由基控制与生物精度的融合
从反应机理层面看，该技术成功实现了短寿命自由基中间体在酶活性位点内的精准操控。传统自由基反应虽具有高反应性，却难以实现选择性控制，而生物催化剂虽能精确调控立体化学，却通常无法兼容自由基过程。
研究团队通过光激发黄素依赖酶，成功控制了自由基偶联的区域及立体化学结果。特别是通过定向进化优化的烯还原酶（EREDs）变体，实现了高选择性的氢原子转移（HAT）和精确的碳-碳键形成。这种生物催化与光化学的有机融合，突破了传统反应的固有局限。
六类分子骨架的绿色合成路径
该方法在保持产物多样性的同时，完全符合绿色化学原则：
- 采用水相反应体系
- 反应在常温常压下进行
- 使用可见光替代传统有害试剂
- 反应条件温和且可持续
其产物不仅具有合成价值，更展现出类药分子的关键特征：适中的分子量、丰富的立体化学、低极性及平衡的三维复杂性。这些特性显著提高了靶点结合效率、膜渗透性及口服生物利用度，直接适用于片段筛选与先导化合物优化。
人工智能赋能的化学空间探索
研究团队创新性地将AI分子表征与无监督学习应用于产物分类。通过化学空间映射，证实其产物与ZINC和ChEMBL等现有化合物库存在明显区分。这种机器学习与酶催化的深度整合，标志着数据驱动与实验验证相结合的药物发现新范式。
医疗科技前沿展望
Medvolt公司已启动AI驱动的MedGraph™发现引擎，致力于将该技术拓展至：
- 自动化骨架设计
- 产物库虚拟筛选与分子对接
- AI引导的类似物排序优化
通过整合蛋白质-配体建模、反应预测算法及AI逆合成分析，该平台还可模拟酶活性位点突变，预测反应能学，并优化生物催化转化，真正实现从计算模拟到实验验证的闭环创新。
这项突破性技术不仅推动了药物合成方法学的进步，更通过生物催化、计算化学与绿色光化学的深度融合，为构建可扩展、可持续、智能化的下一代药物发现流程奠定了基础。
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