植物是技艺精湛的化学家，它们利用太阳能量和空气中的二氧化碳，生成令人眼花缭乱的复杂天然产物，这种能力在实验室中无法通过合成手段复制。由于基因组数据采集、人工智能和生物技术的进步，这种超能力的真正潜力如今才开始被充分发掘。
约翰·英纳斯中心安妮·奥斯本教授团队在一项新研究中运用这些方法，展望了快速药物和天然产物发现的未来。发表在《自然·化学生物学》上的文章"大规模挖掘多样化植物基因组解锁氧鲨烯环化酶功能隐藏多样性"中，研究人员调查了三萜类化合物——这类物质在植物中具有重要功能，可抵御病虫害、塑造根系微生物组并影响作物品质。
三萜类化合物构成植物天然产物中最大且结构最复杂的类别，是具有重要医学和商业价值的生物活性分子的丰富来源。例如智利肥皂树皮（Quillaja saponaria）产生的疫苗佐剂QS-21、马栗树提取的抗炎化合物七叶皂苷，以及印楝树制造的对蜜蜂友好的杀虫剂。
所有三萜类化合物都始于相同的化学起始分子，其多样性源于氧鲨烯环化酶（OSCs）的作用。这些酶通过类似"化学折纸术"的过程对原始分子进行塑形和折叠。
在本研究中，奥斯本团队着手追踪这些酶——此前仅有极小部分在实际中被研究过。他们系统挖掘了代表近400个物种的599种植物基因组序列（电子记录），寻找编码OSCs的基因。从最初追踪并识别的1400个OSC基因序列中，他们筛选出20个进行功能验证。
这20个基因通过分子生物学技术合成后，被转入栽培烟草的野生近缘种中。该植物形成了约翰·英纳斯中心首创的高产植物瞬时表达系统，目前正由商业合作伙伴推进应用。
通过测试这些基因和酶的产物，研究团队：
- 发现了可作为药物先导物的全新化学结构
- 将"孤儿"三萜结构（已知存在但未确定生成酶的结构）与其母体OSC重新匹配
- 发现揭示OSC进化历程的有趣化学线索
该研究共同第一作者、东英吉利大学新任课题组长兼约翰·英纳斯中心访问科学家迈克尔·斯蒂芬森博士表示："我们惊讶于从少量挖掘基因中产生的多样发现。几乎每个被测试的基因都产生有趣结果，许多为后续探索开辟了潜在路径。最令人振奋的是，该项目无需从野外采集生产该物质的植物材料，就发现了新型化学结构。"
该研究清晰展示了如何利用计算方法探索植物基因组的"暗物质"，在通过分子生物学和瞬时表达系统规模化生产医药及商业应用所需的化学物质前，加速基因发现过程。
通讯作者安妮·奥斯本教授指出："目前我们拥有约1800种植物物种的基因组序列，且数量正呈指数级增长。已知的45万种植物物种很可能都产生有用而有趣的化学物质，这仅是可能性的冰山一角。"
该研究的下一步是与工业伙伴合作，探索所发现化学物质作为药物发现先导化合物或构建模块的潜力。奥斯本团队还将利用该流程寻找更多OSC，以扩大研究酶类的范围。这项工作还为获取高度复杂结构提供了实用途径——这些结构用合成化学方法生产极不现实。
"我们正在利用植物的力量，将阳光和空气转化为药物，"斯蒂芬森博士总结道。
更多信息：Michael J. Stephenson等人，《大规模植物基因组挖掘解锁氧鲨烯环化酶多样性》，《自然·化学生物学》（2025）。DOI: 10.1038/s41589-025-02034-8
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