胎儿与新生儿溶血病（HDFN）发生在母体免疫球蛋白G（IgG）红细胞抗体通过胎盘传递并与胎儿红细胞上的父源性抗原结合时，或在体外受精后与供体配子（卵子/精子）的抗原结合。被IgG同种抗体覆盖的胎儿红细胞会附着在巨噬细胞（主要在脾脏）的Fc受体上，并被吞噬。这导致胎儿溶血、贫血，如果任其发展，可能会因高输出量心力衰竭和胎儿死亡而引起水肿。胎儿溶血还可能在出生后导致黄疸，这是由于血红蛋白分解产生的未结合胆红素水平升高以及随后的神经系统损伤。这一过程通常在妊娠期间、分娩过程中或不相容血液输注后的致敏事件（如胎儿-母体出血）之后发生。
红细胞抗体存在于2%的所有妊娠中，其中临床显著的抗体存在于0.4%的妊娠中。HDFN风险最高的女性是那些对RhC、RhD和Kell系统血型抗原产生红细胞同种抗体的女性。自引入常规产前血型鉴定和第三孕期抗D预防（RAADP）以来，胎儿死亡率已显著降低。然而，尽管有抗D预防措施，仍有约千分之一的女性会发生D同种免疫。
目前，宫内输血（IUT）是唯一广泛认可的治疗选项，以防止胎儿死亡并减少受HDFN影响的胎儿的神经损伤。母体静脉注射免疫球蛋白（IVIGs）和最近的单克隆抗体已被建议作为非侵入性替代方案，以减少或推迟IUT的需求。本指南适用于照顾妇女、非二元性别者和跨性别者的医疗保健专业人员。
IgG类抗体是唯一能够通过胎盘的免疫球蛋白，通过跨膜蛋白——胎儿/新生儿Fc受体（FcRn）进入胎儿体内，如果胎儿为相应的红细胞抗原阳性，则会导致胎儿红细胞溶血。胎儿自身的红细胞生成往往不足以防止贫血。尽管初次母体对Rh D抗原的免疫反应通常是微弱的，但如果胎儿在后续妊娠中为Rh D阳性，则二次免疫反应会导致更严重且更早的贫血。如果存在父母Rh不兼容的情况，每次后续妊娠中的贫血通常会在较早的孕周出现。胎儿医学专家在评估HDFN风险时应始终考虑到非亲生父亲的可能性。
针对Kell系统抗原的红细胞抗体还可以损害红细胞祖细胞，这意味着无法发生红细胞生成，从而导致早期胎儿贫血。胎儿血红蛋白应在妊娠期增加至足月时的约150 g/L。当胎儿贫血发生时，胎儿大脑中动脉（MCA PSV）的峰值收缩血流速度将上升，随着贫血进一步进展，可能导致组织灌注不足和缺氧，进而引起终末器官功能障碍。重度疾病的晚期表现包括胎儿水肿、心脏扩大，最终未经治疗会导致胎儿死亡。水肿可以在18周时胎儿血红蛋白< 40 g/L到足月时< 80 g/L的情况下发生。溶血还会导致胆红素升高，在妊娠期间通过胎盘排出，但在出生后可导致严重的胎儿神经系统损伤，称为核黄疸。即使在出生后，溶血仍可能继续，未成熟的新生儿肝脏无法结合多余的胆红素。这种胆红素可以沉积在基底节和脑干核中，导致运动障碍性脑瘫、听力问题和心理运动功能障碍。
所有孕妇在妊娠第一孕期和28周时都会进行血型、D状态和抗体存在的筛查，以识别有Rh不兼容风险的妊娠。D阴性的女性会通过无创产前检测（NIPT）筛查胎儿RhD状态；通过分析母体血液中的游离胎儿DNA来确定胎儿RHD基因型。这项测试的准确性已通过多项研究验证，并得到NICE批准。如果检测到临床显著的同种抗体，将测定滴度。同种抗体水平超过一定阈值的妊娠会被转诊到胎儿医学服务部门，进行连续超声检查，通过大脑中动脉（MCA）多普勒速度筛查胎儿贫血的发展。MCA-PSV ≥ 1.5倍中位数（MoM）预测中重度胎儿贫血的敏感性为100%，假阳性率为12%。
HDFN在妊娠或新生儿期没有特定的症状。胎儿活动减少和突然胎儿死亡是非特异性标志，新生儿黄疸也是。然而，如果女性在第三孕期出现胎儿活动减少，她将接受产前心电监护（CTG）监测；胎儿贫血可能在CTG上表现为变异性减少和正弦波模式。
可以通过母体血液中的cffDNA进行非侵入性胎儿基因分型，以通过检测D、e、E、c、C和K抗原来确定HDFN的风险。该测试具有高灵敏度和特异性。RhD、c、e、C和E在妊娠11周后可以被良好检测。关于Kell，英国实践中的基因分型可以在20周后进行，因为如果过早进行，可能会出现假阴性结果。如果cffDNA NIPT不可用，可以进行父系基因分型，以确定父亲是纯合子还是杂合子；如果父亲是纯合子，则可以告知父母所有妊娠都有HDFN的风险。然而，这种方法受到非亲生父亲可能性的限制。
对于携带Rh D阳性胎儿的Rh D阴性女性，在妊娠期间发生致敏事件后，建议进行Kleihauer-Betke母体血液测试，以检查母体和胎儿红细胞的混合情况，并给予常规抗D免疫球蛋白预防。如果已经发生同种免疫，则不再需要进一步的抗D，次级预防包括通过连续MCA多普勒超声评估进行妊娠监测。
对于具有临床显著抗体的女性，在分娩时应取脐带直接抗球蛋白试验（DAT）以评估婴儿红细胞是否被抗体覆盖，以及血红蛋白和胆红素水平。随后应监测新生儿黄疸和贫血。
在发现大脑中动脉峰值收缩速度升高时，转诊到三级胎儿医学服务机构进行直接胎儿血液采样是最准确的诊断胎儿贫血的方法。然而，这种侵入性程序在22周前进行时，流产或早产的风险为1.3%。它还存在进一步致敏的风险。
当前HDFN的治疗方法
- 产前治疗
宫内输血（IUT）；在超声引导下将血液输注到胎儿脐静脉在胎盘插入处、其肝内路径或自由环状脐带中，是目前HDFN的主要治疗方法。这种侵入性手术根据进行时的孕周，存在早产和流产的风险。这些风险在22周前进行时最高，尤其是早期胎儿贫血。流产率在20周前为8.5%，在20周后为0.9%。并发症包括宫内感染（0.1%）、羊膜破裂（1.4%）和医源性早产（24周后进行）。其他并发症包括胎儿窘迫（可能是由于脐带出血导致紧急剖宫产）和意外腹腔内输血。还有可能出现需要托科治疗的宫缩和母体穿刺部位出血。
总体程序相关并发症率为3-5%。在没有水肿的情况下，IUT后的生存率大于90%。然而，在22周前，两个病例系列分别进行了30次和29次输血，显示程序相关的并发症率要高得多，总体围产期损失率为20-24%。早期IUT在22周前较高的胎儿损失率归因于需要腹腔内输血而不是血管内输血，因为在早期孕周时胎儿血管太小无法容纳插管。因此，为了改善结果，最好尽可能推迟首次IUT的时间。IVIG有可能实现这一点。
- 产后治疗和结局
如果胎儿没有受损，宫内输血后可以进行阴道分娩，单位通常在36-37周进行IUT后引产。首次输血后，MCA-PSV在预测贫血方面的准确性下降，因此不能完全依赖其在第三孕期后期预测贫血。HDFN的产后治疗包括新生儿光疗或换血疗法；以纠正胎儿贫血并降低胎儿胆红素。这由脐带直接凝集试验指导。
母体抗体可以持续6个月，需要持续监测新生儿是否存在核黄疸。重组红细胞生成素和IVIG在新生儿期不再使用，因为它们被认为无效，并且可能增加坏死性小肠结肠炎（NEC）的风险。大约20%接受换血治疗的新生儿会出现并发症，如感染、电解质失衡、血栓栓塞、心律失常和坏死性小肠结肠炎。接受IUT的儿童中有95%的神经发育结局正常。接受IUT的儿童中脑瘫的发生率为2.4%，而高收入国家的全球脑瘫发生率为1.6/1000活产，低/中等收入国家为3.4/1000活产。
静脉注射免疫球蛋白（IVIG）的作用机制、风险和益处
自1981年以来，静脉注射免疫球蛋白一直用于自身免疫疾病的治疗，并很快引起了对胎儿贫血的兴趣。IVIG是从1,000-10,000名健康献血者的血浆中提取的免疫球蛋白浓缩物。IVIG产品包含与正常人血浆非常相似的免疫球蛋白：90%是IgG，但也包括IgA、细胞因子和可溶性受体。免疫球蛋白（IgG）的基本结构是一个Y形，由两条相同的多肽重链构成Y形的躯干部分（这部分是Fc部分，可以结合免疫细胞和补体上的Fcγ受体），两条相同的多肽轻链形成Y形的手臂部分（这部分是Fab片段，可以结合抗原）。IVIG的Fc部分可以结合几乎所有免疫细胞上的Fc受体，这些受体可以是抑制性的也可以是激活性的。免疫球蛋白在适应性体液免疫中起关键作用。它们的作用机制多种多样，包括稀释母体循环中的抗体，竞争性阻断胎盘Fc受体，从而减少病理性IgG的母体胎盘转移。它们还能刺激巨噬细胞上的抑制性Fc-γ受体，下调功能。IVIG已知可以阻断红细胞表面的抗体受体。它们还可以阻断吞噬细胞的Fc受体，减少自身抗体包被细胞的摄取。
IVIG的益处和风险在最近的PETIT研究中得到了更多调查——这是一项2018年发表的国际回顾性多中心队列研究。该研究调查了来自欧洲、北美、澳大利亚和新西兰12个胎儿中心的52名女性，在先前经历严重HDFN（定义为胎儿死亡或在24周前需要IUT）的妊娠中，她们是否接受了IVIG。IVIG（0.5-1g/kg）每周一次，在13周前给予。总体而言，IVIG将胎儿贫血的发展延迟了15天，相比之下，未接受IVIG的妊娠平均提前9天出现胎儿贫血。
PETIT研究并未评论不良反应率、神经发育结局或早产率。该研究有几个局限性：首先，它是一项回顾性队列研究，样本数量相对较小（由于该病罕见）。其次，患者和治疗方法存在异质性。第三，治疗组和未治疗组之间的整体婴儿存活率没有差异。最后，28例未接受IVIG的胎儿中有11例也比前一妊娠晚出现胎儿贫血，因此不能假设因果关系。
总之，这些研究表明，IVIG可能增加临床上显著胎儿贫血发生的孕周，并可能避免或延迟宫内输血的需求，直到孕周较高时，此时输血风险较低。
IVIG的潜在不良反应
由于IVIG是一种衍生血液制品，其不良反应多种多样且常见。它们可能会降低母亲对治疗的耐受性并减少依从性。不良反应通常分为即刻和延迟两种。
即刻效应可以是轻微、中度或严重的。轻微效应包括类似流感的症状，如发热、寒战和疲劳，大约80%的人在接受输注时会出现这些症状。这些症状是自限性的，可以通过减慢输注速度来减轻。中度副作用包括皮肤效应（湿疹、丘疹、荨麻疹），大约6%的人会出现这些症状。皮肤病变通常在IVIG给药后2周内出现，可以用皮质类固醇管理。如果出现不良反应，管理方法包括减慢静脉输注时间，将标准IVIG剂量从1g/kg母体体重降至较低剂量（例如0.4g/kg），在IVIG给药时给予类固醇（例如100mg氢化可的松或15mg口服泼尼松龙），或更换不同品牌的IVIG。不同品牌的IVIG含有不同浓度的其他IVIG类型（如IgA）、不同的糖、氨基酸和钠，用于稳定蛋白质并防止IgG聚集。
严重副作用较为少见，大约1%的人会出现。这些包括低血压、心律失常（如室上性心动过速）。输血相关急性肺损伤（TRALI）是一种即刻且严重的不良反应，具有高死亡率。它在6小时内出现，导致肺水肿和急性呼吸窘迫。
延迟不良事件较为少见，影响不到1%的人。然而，它们通常是严重的，甚至可能危及生命。这些包括静脉、颅内血管和动脉的血栓形成，可能导致中风或心肌梗死。其他延迟不良反应包括神经系统（无菌性脑膜炎、后部可逆性脑病综合征）、肾脏（短暂缺血或急性肾小管阻塞引起的损伤）和血液学（溶血或中性粒细胞减少）。
IVIG与其他新型疗法的联合应用
越来越多的证据表明，IVIG可以作为严重HDFN女性免疫调节护理方案的一部分，结合其他疗法以改善结局。2018年，Nwogu等人报道了一项5名多次妊娠女性的病例系列，这些女性均接受了IUT，但尽管如此，仍在第二孕期因水肿和严重贫血而发生宫内死亡。在随后的妊娠中，所有5名女性都在11至13周之间每隔一天接受3次治疗性血浆置换（TPE）以去除现有抗体，然后给予2g/kg的IVIG负荷剂量，再每周给予1g/kg的IVIG，直到需要第一次IUT。第一次IUT的时间范围为21至27周，所有5名女性都在33至38周时顺利分娩健康的婴儿。TPE显示能迅速将红细胞抗体滴度降低4倍，但这通常是暂时的，并常常伴随着反弹现象。IVIG可以防止这种反弹现象；通过给予IVIG替代女性血管中的反弹IVIG池。
另一种涉及IVIG以延迟首次IUT时间的护理方案由Fox等人在2008年发表。该方案包括早期妊娠时的腹腔内输血和IVIG，消除了对小型胎儿血管插管的需要。这些作者描述了6名女性，均有20周前严重贫血和水肿的历史，66%的胎儿死亡率，通过每两周一次经皮腹腔内输血和IVIG进行管理。在这6名女性中，有一名发生了宫内死亡，但其余5名在第三孕期成功分娩活婴（86%的存活率）。首次血管内输血的时间范围为21至24周。
IVIG的经济影响
还需要考虑经济因素，因为IVIG的成本很高——每周约4,800英镑。IVIG与IUT的直接经济比较尚未进行。一次输血的成本约为200英镑，但这不包括人力成本。尽管IVIG用于HDFN已在英格兰国民健康服务体系（NHS England）获得批准，但它并不被视为优先事项，而是根据具体情况在与血液学家讨论后分配。
IVIG的管理
早期的病例对照研究和1990年代的病例报告描述了低剂量IVIG（0.1-0.4g/kg母体体重），给药频率从每5天一次到每3-4周一次不等。这些早期研究中，IVIG在13至20周之间开始。自2018年以来，发表了3项队列和病例对照研究，其中IVIG在13周前开始，一项3名患者的病例系列中，IVIG在14周开始。在13周前开始IVIG显示出有益效果，比13周后开始额外推迟10天首次IUT。这4项近期研究中的3项描述了标准剂量1g/kg母体体重，每周重复给药直至胎儿贫血发作，此时停止IVIG治疗并开始IUT治疗。目前尚无随机对照试验来证明IVIG的最佳开始孕周。Vlachodimitropoulou等人提出了一种替代方案。这些作者使用2g/kg的剂量分两天给药，每3周重复一次，在贫血发作时停止治疗，改为IUT。这些研究报告了IVIG使用后抗体定量的下降。
新生儿管理与IVIG
NICE关于新生儿黄疸的指南建议，在Rh溶血病或ABO溶血病情况下，当血清胆红素每小时上升超过8.5微摩尔/升时，使用静脉注射免疫球蛋白（IVIG）（500 mg/kg，4小时内给药）作为强化光疗的辅助治疗。指南建议与家长进行清晰沟通，具体解释为什么考虑使用IVIG及其可能的不良反应。新生儿使用IVIG已被证明可以减少换血需求，缩短住院时间，并减少光疗需求。
其他治疗选择
治疗选择可能包括母体血浆置换以清除母体循环中的同种抗体，如Nwogu等人所述。然而，血浆置换是一种侵入性操作，可能有严重的副作用，包括改变胎儿-母体血流动力学和丢失重要蛋白质，以及感染和血肿形成的风险。
单克隆抗体——尼波卡利马布
特定的免疫调节疗法形式，尼波卡利马布（也称为M281）正在成为一种潜在有效的严重HDFN疗法。尼波卡利马布是一种高亲和力、人类、无糖基化的单克隆抗体，可选择性阻断新生儿Fc受体（FcRn），从而降低循环免疫球蛋白G（IgG）水平，包括自身抗体和同种抗体。Fc受体是一种重要的跨膜受体，表达于合胞滋养层，将母体IgG转运穿过胎盘。它还在研究其他自身免疫疾病，如重症肌无力。在UNITY试验中，13名高风险严重早期HDFN的女性每周接受静脉注射尼波卡利马布。其中7名（54%）在32周或以后无宫内输血的情况下分娩活婴（对照组为10%），中位孕周为37+1周。6例妊娠需要IUT，首次IUT的中位孕周为28+3周（范围24-31周）。没有报告水肿。有一次宫内死亡是由于IUT并发症，被认为与尼波卡利马布无关。药物总体耐受性良好，尽管两名活产婴儿经历了可能与尼波卡利马布相关的严重不良反应：子宫下段血肿和早剥。这些数据提供了尼波卡利马布成为首个针对新生儿Fc受体的靶向治疗和非手术治疗HDFN的潜力。UNITY试验将成为针对HDFN风险妊娠的三期研究。
观点
宫内输血目前是红细胞同种免疫引起的胎儿贫血的唯一既定治疗方法，特别是在22周前进行时，对母亲和胎儿都存在显著风险，因为此时胎儿血管可能太小且脆弱，无法承受血管插管。一种合理的治疗方法是IVIG，现有数据表明它可以将首次IUT的时间推迟到20-22周后。需要进一步设计良好的试验来确认这一点。在考虑IVIG或单克隆抗体等疗法之前，必须通过cffDNA检测胎儿血型，因为这些药物成本高昂，治疗方案强度大（每周医院访问），并且可能存在母体不良反应。PETIT研究是一项回顾性多中心队列研究，表明对先前妊娠曾患严重HDFN的孕妇给予IVIG可以减少胎儿水肿和新生儿换血次数。然而，该研究存在局限性；它是回顾性和非盲法的（由护理人员做出决定），可能增加了结果的偏倚。此外，未接受IVIG组的一半女性在随后的妊娠中并没有出现更严重的HDFN。
最近的研究表明，在13周前以1g/kg/周的剂量开始IVIG治疗可能有益，并在胎儿贫血发作时停止治疗，转而进行IUT。需要进一步的多中心随机试验来研究疗效、最佳治疗启动时间和剂量方案。然而，由于该病罕见且需要国际合作，不太可能获得更多证据。总之，IVIG虽然未经证实，但有一些证据表明其有益，且在缺乏替代方案的情况下，对于以前妊娠中出现非常早期HDFN的罕见病例，其风险-效益平衡合理。建立一个中央数据库记录这种治疗的全国和国际使用情况，以便跟踪结局和不良反应是有益的。未来替代IVIG的疗法可能是使用单克隆抗体，特别是抗新生儿Fc受体抗体尼波卡利马布。目前正在进行一项关于尼波卡利马布治疗严重HDFN风险妊娠的多中心随机试验，结果公布前不应将其引入临床实践。
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